Annexes

 

1)     Biosynthèse du limonène

 

-         Synthèse du diphosphate d’isopentenyle (IPP) et diphosphate de diméthylallyle (DMAPP) selon deux voies

 

A partir d’un dérivé du glycéraldéhyde :

 

Fig. 1

 A partir de l’acétyl-CoEnzyme :

 

Fig. 2

 

     -         Synthèse du diphosphate de géranyle (GPP) et du limonène

 

Fig. 3

 

 

2)     Le CO2 supercritique et l’extraction

 

Les fluides supercritiques sont employés industriellement depuis environ une trentaine d’années. Actuellement, seul le CO2 est aujourd’hui universellement employé, en raison de sa disponibilité (on ne le rejette par tonnes…) et des conditions relativement simples d’obtention.

 

Un fluide est qualifié de supercritique lorsqu’il placé au-delà de son point critique (à la limite de la zone d’existence du liquide et du gaz).

 

Fig. 4 : Diagramme schématique des trois état d'un composé[1].

 

Ainsi, lorsque l’on porte un composé (liquide ou gazeux) dans des conditions de pression et de températures particulières, il cessera d’être liquide ou gazeux pour se trouver à la fois à l’état  liquide et gazeux, l’équilibre entre ces deux états se faisant de manière continue.

Le fluide supercritique présente alors des propriétés de solvatation tout à fait remarquables.

 

Ainsi, si l’on expose une matière organique à un fluide supercritique, l’état gazeux pénétrera dans les cellules et s’y trouvera en équilibre avec son état liquide dans lequel les molécules vont se dissoudre.

Le liquide étant également en équilibre avec l’état gazeux, la vapeur va entraîner hors de la cellule les molécules que l’on cherche à extraire.

Ce type de phénomène est unique est permet de contourner le problème de la barrière cellulaire que certains solvant ne peuvent franchir.

Pour récupérer les composés organiques que l’on a cherché à extraire, il suffit de laisser le CO2 s’échapper sous forme de gaz en le ramenant dans des conditions de pression et de température plus classiques.

 

Fig. 5 : Représentation schématique d’une chaîne d’extraction1.

 

L’extraction est donc ici plus poussée et surtout beaucoup plus sûr et propre puisque nous éliminons totalement la présence de solvants (souvent inflammables) et donc de polluants.

 

 

3)     Préparation de plastiques de types polycarbonates à partir du limonène

 

Depuis 1998, Coates et son équipe travaillent sur la préparation de nouveaux catalyseurs à base de zinc (des complexes de β-diimidates et d’acétate de zinc) et leur utilisation pour la copolymérisation du dioxyde de carbone avec des époxydes[2a].

 

Fig. 6 : Complexe d’acétate et de β-diimidate de zinc.

 

Après avoir utilisés des époxydes simples (oxyde de cyclohexène, oxyde de propylène…), ils se sont intéressés à un époxyde issu d’un produit naturel : l’oxyde de limonène et ont montrés que des plastiques de types polycarbonates pouvaient être obtenue par copolymérisation entre l’oxyde de limonène et du dioxyde de carbone2b.

Le mécanisme suivant a été proposé pour cette réaction2c :

 

Fig. 7

 

La réaction de copolymérisation du limonène et du CO2 est basée sur une succession de réaction de complexation du complexe de zinc par un oxygène (de l’oxyde de limonène ou du CO2) suivie de substitution.

 

 

4)     Synthèse de la carvone

 

La carvone peut être préparée en trois étapes à partir du limonène. Il y a tout d’abord une réaction d’addition de chlorure de nitrosyle (NOCl) sur la double liaison du limonène.

Une réaction d’élimination de HCl en milieu basique conduit à la carvoxime. Traiter l’oxime en milieu basique permet d’obtenir la cétone de la carvone.

 

Fig. 8: a) Limonène. b) Nitrosochlorure de limonène. c) Carvoxime. d) Carvone

 

 

5)     Synthèse du mésembranol

 

Le composé 9, intermédiaire clé de la synthèse du mésembranol, s’obtient selon la séquence suivante à partir de l’oxyde de limonène.

 

Fig. 9

 

L’oxyde de limonène 1 va subir une réaction d’ozonolyse de la double liaison exocyclique pour donner la cétone 2. Une oxydation de Bayer-Villiger permet d’obtenir l’ester 3 qui est hydrolysé en alcool 4. L’alcool est protégé sous forme d’éther silylé 5. La conversion de 5 en ester allylique 6 est réalisé par traitement avec le diisobutylaluminium-diisopropylamine, suivie de l’acylation par l’anhydride acétique de l’alcool allylique intermédiaire.

Le diène 7 est obtenu par élimination de l’acétate par traitement avec un sel de palladium. L’époxyde 8 est obtenu par traitement au trifluorodiméthyldioxirane, il est ensuite clivé par traitement à l’acide périodique pour donner la cétone α,β-insaturée 9.

 

Fig. 10

 

La double liaison du composé 9 est époxydée par un hydroperoxyde pour donner 10. La déprotonation en α de la cétone par l’hydrure de diisopropyle-aluminium, l’énol formé est piégé sous forme de triflate 11. L’addition 1,5 d’hydrures permet d’obtenir l’alcool 12. Un couplage de Stille permet d’obtenir le composé 13.

Un réarrangement de Claisen obtenu en traitant 13 par l’acétate de triéthylorthoacétate permet de former l’ester 14. Celui-ci est réduit en aldéhyde 15 par l’hydrure de diisobutylaluminium. Une amination réductrice permet d’aboutir à 16. Une réaction d’aminomercuration/démercuration conduit à 17, dont l’alcool est déprotégé par traitement acide, conduisant au mésembranol 18.

 

 

6)     Synthèse de l’hétérocurvistone

 

Ce composé naturel est préparé à partir du limonène selon la séquence suivante :

 

Fig. 11

 

Le limonène 1 est tout d’abord déprotoné par une base forte et l’anion est piégé par du CO2. L’acide obtenue est alors estérifié par du méthanol pour donner 2. L’ester est réduit par l’hydrure de lithium et d’aluminium pour donner l’alcool 3. L’époxyde 4 est obtenu en traitant la double liaison de 3 par l’hydroperoxyde de tert-butyle en présence d’acétylacétonate de vanadyl. Le traitement de cet époxyde par LiAlH4 conduit à l’alcool 5.

La cyclisation de 5 en présence d’acétate mercurique conduit, après démercuration par NaBH4, au squelette 6. L’oxydation de l’alcool par le réactif de Collins (trioxyde de chrome / Pyridine) conduit à l’aldéhyde 7 qui, traité par un réactif de Grignard, fournit l’alcool 8. Celui-ci est oxydé en cétone 9. L’isomérisation de la double liaison par une base faible (KHCO3) permet d’obtenir l’hétérocurvistone 10.

 

 

7)     Synthèse des thujaplicines

 

Les β- et γ-Thujaplicines sont préparées selon les séquences suivantes :

 

Fig. 12

 

Le limonène 1 va subir une réaction d’ozonolyse en milieu réducteur et l’aldéhyde formé est protégé in-situ sous forme d’acétal diméthylique 2. L’éther d’énol silylé 3 est obtenu par déprotonation en α de la cétone et piégeage de l’intermédiaire par le chlorure de triméthylsilyle. La cyclisation de 3 en 4 est réalisée par un acide de Lewis, le chlorure de titane.

Fig. 13

 

L’élimination de méthanol de l’intermédiaire 4 conduit à 5 sous l’action d’acide p-toluènesulfonique. L’éther d’énol silylé 6 est obtenu par traitement avec l’hydrure de diisopropyle aluminium et le chlorure de triméthylsilyle. L’α-hydroxycétone 7 est obtenue par oxydation de 6 et déprotection de l’éther silylé.

L’oxydation de l’alcool par le réactif de Dess-Martin permet d’obtenir la di-cétone 8. L’aromatisation selon la séquence bromation par l’hydrotribromure de pyridinium / déhydrobromation par des sels de lithium conduit à la β-thujaplicine 9.

 

Fig. 14

 

L’éther d’énol silylé diénique 10 est obtenu à partir de 4 par traitement à l’iodure de triméthylsilyle en présence d’hexaméthylsilazane.

L’oxydation par l’acide m-chloroperbenzoïque suivie de la déprotection de l’éther silylé conduit à 11.

L’oxydation de l’alcool par le Dess-Martin périodinane conduit à la di-cétone 12. L’aromatisation selon la même séquence que précédemment permet d’obtenir la γ-thujaplicine 13.

 

 

8)     Synthèse de l’aphanamol I

 

Fig. 15

 

La double liaison exocyclique du  limonène 1 est hydrogénée puis la double liaison endocyclique est dihydroxylée par l’acide performique. Le diol 2 obtenu est ensuite clivé par l’acide périodique pour donner 3 qui sous l’action du mélange acide acétique / pyridine donne l’aldéhyde α,β-insaturé 4.

 

Fig. 16

 

Le composé 4 est décarbonylé par traitement avec le catalyseur de Wilkinson pour donner le cyclopentène 5. Une réaction de cycloaddition photochimique [2+2] connue sous le nom de réaction de De Mayo permet de former le cyclobutane 6.

L’époxydation de 6 par le méthyliodure du diméthyloxosulfonium permet de former 7. L’hydrolyse du groupe benzoate en milieu basique conduit à l’alcoolate 8 qui va subir un réarrangement pour donner 9. Par traitement aqueux, l’aphanamol I 10 est obtenu.

  

 

9)     Synthèse d’analogues de l’araliopsine

 

Un analogue de l’araliopsine (un composé naturel extrait des plantes de la famille des Rutaceae[3]) peut-être préparé à partir du limonène et d’une quinolone par une réaction radicalaire selon la séquence suivante.

L’hydroxyde de la quinolone 1 réagit sur le tri-acétate de manganèse pour donner l’organomanganique 2[4]. Une rupture homolytique de la liaison Mn-O conduit au composé 3 en équilibre avec le radical carboné 4. Celui-ci réagit sur le limonène pour donner le radical 5. Ce composé est oxydé par le triacétate de manganèse en carbocation 6. L’équilibre céto-énolique permet d’obtenir le composé 7 qui réagit selon une substitution nucléophile pour donner 8. L’élimination d’un proton permet de former l’analogue 9.

 

Fig. 17

  


 

[1] http://www.supercriticalconsulting.com/procedes.htm

[2]a-c Cheng M., Lobkovsky E.B., Coates G.W. ; J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 11018 – Byrne C.M., Allen S.D., Lobkovsky E.B., Coates G.W. ; J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 11404 – Moore D.R., Cheng M., Lobkovsky E.B., Coates G.W., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 11911

[3] Micheal J.P. ; Nat. Prod. Rep., 2000, 17, 603 et références citées

[4] Fensterbank L. ; Cours de chimie radicalaire – Faculté des Sciences d’Orsay, 2006-2007