Synthèse de quelques réactifs de bromation

 

I.                   Introduction

 

1)     Qu’est-ce que la bromation ?

 

Commençons avec une petite définition pas trop complexe. La bromation est tout simplement l’action de bromer une molécule.

 

Seconde question : comment réaliser une bromation ? N’importe qui connaissant un tant soit peu la classification périodique devrait pouvoir vous répondre : en utilisant du brome !

 

Mais… car il en faut forcément un…

Mais le brome est un réactif toxique, corrosif et délicat à manipuler en toute sécurité.

Voilà pourquoi des réactifs de bromation autre que le brome ont été développés depuis plusieurs dizaines d’années afin d’assurer la sécurité du manipulateur et de son entourage.

 

Avant de passer aux réactifs de bromation, j’aimerais juste faire un mini-rappel sur les différents types de réactions de bromation que l’on peut rencontrer[1].

-         Dans un premier temps, nous avons les réactions où l’espèce de bromation agit en tant qu’électrophile (espèce déficiente en électrons), réagissant avec un nucléophile (espèce riche en électrons). La plupart des réactifs de bromation sont basés sur le concept d’appauvrir en électrons un atome de brome ; il suffit pour cela de polariser la liaison entre cet atome de brome et un autre atome.

Nous pouvons par exemple citer le N-bromosuccinimide où la liaison N-Br est très fortement polarisée en raison des groupes carbonyles électroattracteurs ou encore la polarisabilité de la liaison Br-Br du dibrome qui permet l’attaque sur le Brδ- d’une oléfine (le nuage électronique π de celle-ci est nucléophile).

 

Fig. 1 : a) Le N-bromosuccinimide avec sa liaison N-Br fortement polarisée. b) Polarisabilité de la liaison Br-Br permettant l’attaque par une oléfine et la formation d’un ion ponté bromonium.

 

-         Nous avons également les réactions où le brome joue un rôle de nucléophile attaquant une espèce électrophile. L’exemple le plus simple est probablement la synthèse d’halogénoalcanes à partir d’alcools sous l’action d’un acide halogénohydrique. Il y a tout d’abord protonation de l’alcool (mauvais groupe partant) pour former un ion oxonium (bon groupe partant) qui va subir l’attaque nucléophile du bromure.

 

Fig.  2 : Formation de l’ion oxonium par protonation de l’alcool suivie de l’attaque nucléophile de l’ion bromure.

 

-         Enfin, nous pouvons citer les réactions de bromation par voie radicalaire. Prenons le cas du brome. Sous l’action d’un rayonnement ultraviolet (ou d’un initiateur de radicaux) la liaison Br-Br se rompt de façon homolytique et chaque atome de brome récupère son électron. On obtient ainsi un brome radicalaire capable de réaliser des réactions radicalaires, généralement en chaîne.

 

Fig. 3 : Bromation radicalaire en position allylique d’une oléfine. La première étape consiste en la dissociation homolytique de la liaison Br-Br sous l’action d’irradiation ultraviolette.

 

Maintenant que ce petit tour d’horizon est fait, posons-nous une question toute simple :  pourquoi chercher à insérer du brome dans des molécules organiques ?

 

 

2)     Les produits organiques halogénés

 

a.                  Petit tour d’horizon

 

Il existe de très nombreux composés organiques halogénés, tant naturels que synthétiques, caractérisés par des activités biologiques étonnamment variées[2].

Concernant les molécules fluorées, je vous propose de consulter ce petit dossier pour en apprendre un peu plus. Citons tout de même quelques molécules utilisées en traitement clinique :

 

Fig. 4 : De gauche à droite : Ciprofloxacine® (antibiotique), Fluoxétine® (antidépresseur), Célécoxib® (anti-inflammatoire et antalgique – retiré du marché pour cause d’effets secondaires).

 

De nombreuses molécules naturelles chlorées et iodées existent également :

 

Fig. 5 : Quelques produits naturels chlorés et iodés

 

Les produits naturels bromés ne sont pas en reste et de nombreuses molécules sont ainsi connus[3] :

 

Fig. 6 : Quelques produits naturels bromés.

 

En raison de la grande diversité des composés organiques bromés naturels (et de leurs activités biologiques associées), il devient plus facile de comprendre pourquoi chercher à réaliser des réactions de bromation.

En effet, au-delà du simple challenge synthétique que représente la synthèse d’un produit naturel, certains de ces composés ne sont disponibles qu’à raison de quelques milligrammes à partir de leur réservoir naturel. Afin de pouvoir étudier leur activité biologique en toute tranquillité, et pourquoi pas envisager le développement d’un médicament sans épuiser les ressources naturelles, la synthèse de ces molécules devient une priorité.

D’où le développement de réactions et de réactifs de bromation !

 

 

b.                 Mais d’où proviennent tous ces produits naturels bromés ?

 

Avant de rentrer dans le vif du sujet, nous pouvons nous interroger sur la façon qu’à la nature de synthétiser ces produits[4].

 

Comme tous les composés d’origine naturelle, la biosynthèse des produits naturels bromés fait  intervenir différentes enzymes. Dans un souci de clarté, nous nous limiterons ici aux haloperoxydases de vanadium.

Ces enzymes génèrent un acide hypohalogénique (HOX avec X = Cl, Br, I) ou un intermédiaire équivalent (OX-, X3-, X+) par réaction entre un hydroperoxyde activé par un ion métallique et un ion halogénure.

Deux types d’enzymes capables de réaliser ces réactions existent : des enzymes comportant un hème (ion fer complexé par une porphyrine) ou des enzymes à base de vanadium.

 

La première enzyme comportant un hème fut isolée en 1966 à partir d’un champignon, la première bromoperoxydase fut caractérisée en 1984 (isolée à partir de varech) par Vilter et la découverte d’une enzyme semblable dans un lichen en 1987 par Plat mit fin à la croyance selon laquelle ces enzymes n’étaient que d’origine marine[5].   

 

Fig. 7 : Structure du dimère de la bromoperoxydase vanadiée de Ascophyllum nodosum.

 

L’étude de ces enzymes par diffraction de rayons X a permis de lever le voile sur leur structure et leur mode d’action.

Il a ainsi été proposé qu’un vanadate (vanadium au degré d’oxydation +5) soit lié sur un résidu histidine présent dans le site actif de l’enzyme. Celui-ci serait stabilisé par une liaison hydrogène réalisée avec un autre résidu histidine.

En présence de peroxyde d’hydrogène, il y aurait formation d’un intermédiaire de type oxoperoxyvanadium (toujours au degré d’oxydation +5). L’attaque nucléophile d’un ion bromure sur ce peroxyde permettrait de former une espèce V-O-Br où le brome prend une charge partielle δ+ et devient électrophile. Un substrat organique nucléophile peut alors attaque le brome électrophile et l’enzyme revient à son point de départ.

 

Fig. 8 : Mécanisme proposé de la catalyse par la bromoperoxydase vanadiée.

 

Les modèles tridimensionnels obtenus par rayons X ont également permis de montrer que ces enzymes disposaient d’un canal permettant l’accès des substrats organiques au site actif.

Deux cas de figure sont alors à envisager :

-         le substrat peut emprunter ce canal et accéder au site actif. Il y a alors bromation sélective du substrat (induite par l’environnement spatiale de l’enzyme).

-         le substrat ne peut emprunter ce canal (la molécule est trop grosse et il y a trop de répulsions d’ordre électrostatique), et ne peut donc accéder au site actif. On note alors la libération d’acide hypobromique HOBr hors de l’enzyme, qui va alors réaliser la bromation non sélective du substrat (l’environnement tridimensionnel du site actif ne jouant plus aucun rôle).

 

Quel est l’intérêt pour une algue ou un quelconque organisme de posséder de telles enzymes ?

Les acides hypohalogéniques (HXO avec X = Cl, Br, I) étant des agents bactéricides et il a naturellement été proposé que ces enzymes puissent intervenir dans des mécanismes de défense vis-à-vis d’agents pathogènes extérieurs.

Toujours d’un point de vue défensif, il a été montré que ces enzymes pouvaient jouer un rôle dans des mécanismes de signalisation cellulaire intervenant dans la formation de biofilms, et pouvaient donc avoir un effet sur l’accumulation de cellules extérieures non désirées sur l’organisme (algues, champigons…)[6].

 

Ces enzymes pourraient finalement jouer un rôle dans la biosynthèse de composés complexes.

Il est ainsi supposé que des terpènes cycliques soient biosynthétisés par des réactions de cyclisation induite par un ion bromonium Br+.

 

Fig. 9 : Mécanisme probable de la biosynthèse des terpènes cycliques.

 

Ces cyclisation supposées ont put être reproduite en laboratoire lors de synthèses biomimétiques (imitant le vivant), mettant en jeu divers réactifs de bromation ou même directement l’enzyme bromoperoxydase vanadiée.

 

Fig. 10 : Synthèse biomimétique de produits naturels d’origine marine : α-, β-snydérol et oxyde de 3 β-bromo-8-épicaparrapi (TBCO = 2,4,4,6-tétrabromocyclohexa-2,5-dione).

 

Fig. 11 : Bromation/cyclisation induite par la bromoperoxydase vanadiée.

 

 

3)     Les différents agents de bromation évoqués

 

  1. Le bromure de perbromure de pyridinium

 

L’histoire des perbromures de pyridine est quelque peu sinueuse et tout au long des décennies, il apparaît de grandes différences entre les formules et points de fusion des composés synthétisés par les chimistes.

Tout semble commencer en 1858 quand Anderson rapporte que le mélange de brome à une solution aqueuse de pyridine ou d’hydrochlorure de pyridinium permet de former un composé cristallin de formule C5H5N.Br2, travaux repris avec les mêmes résultats par Hoffman en 1879 lors de la préparation de la 3,5-dibromopyridine[7]a-b.

En 1882 Grimaux obtient un solide rouge cristallin fondant à 126°C en traitant de la pyridine par du brome, de formule (C5H5N.Br2)HBr, l’hydroperbromure semble faire son apparition[8].

En 1897 Trowbridge et Diehl préparent à partir de solutions de brome et de pyridine dans le chloroforme un composé de formule C5H5N.Br4 qui se décompose dans le temps pour donner un produit de formule C5H5N.Br2[9].

En 1907, Barthe prépare un perbromure de formule C5H5N.Br à partir de pyridine et de brome[10]

Certaines de ces formules sont étranges et peuvent faire penser à un bromure de perbromure de pyridinium, qui pourraient également se former de façon intermédiaire lors de la préparation de ces composés.

 

Dans le même temps, Trowbridge et Diehl ont également préparé des perbromures de sels de pyridinium. Ainsi en faisant passer du brome dans une solution aqueuse d’hydrobromure de pyridinium, ils obtinrent deux perbromures. L’un contenant 41,95 % de brome, composé d’un mélange de C5H5N.HBr.Br2 et de C5H5N.HBr.Br et l’autre contenant 33,66 % de brome, fondant à 93°C, de formule C5H5N.HBr.Br.

En 1929, Englert et McElvain rapportent que la substitution de l’eau par de l’acide acétique pur en tant que solvant permet d’obtenir de façon reproductible, par mélange équimolaire d’hydrobromure de pyridinium et de brome, un solide fondant à 132-134°C, de formule C5H5N.HBr.Br2[11].

Et c’est bien cette dernière méthode que l’on a retenue pour la préparation de ce composé.

 

Pour information, on sait désormais que la pyridine réagit avec le brome en solution dans le tétrachlorure de carbone pour donner des composés cristallins dont la structure est en équilibre entre plusieurs formes[12] :

 

Fig. 12

 

Les tous premiers exemples d’utilisation de ce composé semblent remonter à 1923 avec la bromation de phénols et de doubles liaisons avec les travaux de Rosenmund, Kuhnhenn et Lesch[13] et en 1948 Djerassi et Scholz rapportent la bromation de cétones à l’aide de ce même réactif[14].

 

En 1951, Lorette rapporte que le bromure de perbromure de pyridinium permet de réaliser la transformation de la naringin acétylée (une flavonone) en apigenin-7-rhamnoglucoside (une flavone) par une réaction de bromation/déhydrobromation en présence de peroxyde de benzoyle[15].

 

Fig. 13 : Transformation de la naringine en apigénine-7-rhamnoglucoside

 

En 1980, Olah transforme des alcools en bromures correspondants par l’action d’un mélange de bromure de perbromure de pyridinium et de HMDS (héxaméthyldisilazane) avec des rendements compris entre 78 et 100 %[16].

 

En 1999 des aziridines (intermédiaires synthétiques importants en chimie) sont préparées par l’action de chloramine-T sur des oléfines sous l’action d’une quantité catalytique de bromure de perbromure de pyridinium par l’équipe de Sudalai[17]. La chloramine-T agit ici en tant que source d’azote nucléophile.

 

Fig. 14

 

En 2005 la synthèse totale de lamellarines fut réalisée par l’équipe de Ploypradith en utilisant le bromure de perbromure de pyridinium supporté sur une résine pour réaliser l’α-bromation d’une cétone[18]. Supporter ce réactif sur une résine permet une grosse simplification des opérations de purification puisqu’une simple filtration permet de récupérer le produit de bromation.

 

Fig. 15

 

Nous pouvons enfin citer le développement par Muathen d’un analogue du bromure de perbromure de pyridinium : le dichlorobromate de pyridinium. Ce composé est obtenu en faisant passer un courant de chlore dans une solution de pyridine et d’acide bromhydrique dans du dichlorométhane[19].

 

Fig. 16

 

D’après Muathen, ce composé présente l’avantage sur ses analogues de réaliser des bromations de façon bien plus rapide. 

Agent de bromation

Solvant

Temps

(min)

Rendement

(%)

Pyr.HBrCl2

MeOH / H2O

5

96

Pyr.HBr3

AcOH / Et2O

240

95

PhCH2NMe3.Br3

MeOH / CH2Cl2

120

98

DBU.HBr3

DMF

30

84

 

Cependant sa préparation, faisant intervenir du chlore gazeux, est encore plus hasardeuse que celles mettant en jeu du brome.

 

 

  1. Le N-méthylpyrrolidine-2-one hydrotribromure (MPHT)

 

En 1907 Tafel et Wassmuth rapportèrent qu’une solution de pyrrolidin-2-one dans le chloroforme laissait déposer un solide rouge une fois traitée par du brome[20].

Le produit obtenu fut caractérisé comme étant un mélange de deux composés : (C4H7NO)2.Br2 et C4H7NO.HBr, dont la proportion en brome diminuait régulièrement lors du stockage, passant de 35-38 % à 31-32,5 %.

Il fut proposé que le bromure d’hydrogène (HBr) pouvait provenir d’une réaction de substitution réalisée par le brome sur la pyrrolidin-2-one :

 

Fig. 17

 

La répétition de cette expérience par l’équipe de Daniels en 1963 permit d’améliorer le protocole de synthèse[21]. Ainsi en menant l’expérience à 60°C (au lieu du 25°C précédemment rapporté), il est apparu qu’un mélange de pyrrolidin-2-one et de brome dans le chloroforme permettait d’obtenir un solide orange contenant 30,9 % de brome libre, ne perdant plus de brome lors d’un stockage prolongé. Il lui fut attribué avec précision la formule (C4H7NO)3.HBr.Br2.

 

Il est supposé que la stabilité de tels complexes soit due à la formation de l’ion Br3-, stabilisé par les molécules de pyrollidin-2-one formant ainsi un complexe bien défini, et non pas un mélange de composés comme supposé précédemment par Tafel et Wassmuth.

 

Dans la même étude Daniels prépara un autre complexe à partir de N-méthylpyrrolidin-2-one, de bromure d’hydrogène et de brome, dans des proportions respectives de 2/1/1. Cette synthèse faisait intervenir une dissolution de bromure d’hydrogène gazeux dans du méthanol (pas si simple que ça à faire…), suivie de l’addition de brome et de N-méthylpyrrolidin-2-one.

 

En 2004, l’équipe d’Olivier Provot proposa une méthode de synthèse simplifiée de ce complexe ne nécessitant plus la dissolution de bromure d’hydrogène dans du méthanol mais l’utilisation d’une solution commerciale d’acide bromhydrique dans l’acide acétique[22].

Le complexe obtenu est stable, peut-être stocké à température ambiante pendant plusieurs mois sans perte de brome et peut-être utilisé en substitution du brome liquide.

 

Fig. 18

 

  1. Le tribromure de tétrabutylammonium (TBATB)

 

Comparé aux autres polybromures décris ici, le tribromure de tétrabutylammonium est relativement jeune puisque qu’il ne semble avoir été rapporté pour la première fois qu’en 1951 lors d’études spectrophotométriques[23].

Il peut être préparé par réaction entre le bromure de tétrabutylammonium et du brome en solution dans le tétrachlorure de carbone ou encore en plaçant du bromure de tétrabutylammonium en présence d’un excès de vapeur de brome pendant quelques heures.

 

Nous allons ici nous intéresser à une autre méthode de préparation de ce sel par voie biomimétique, ne nécessitant pas la manipulation de brome liquide ou gazeux.

 

Dès 1992, l’équipe d’Alison Butler met au point le premier système mimant les enzymes de type bromoperoxydase vanadiées.

Comme présenté précédemment, ces enzymes sont capables d’oxyder un simple bromure en ion tribromure via un intermédiaire de type peroxovanadate de degré d’oxydation +5.

De façon biomimétique, il a été supposé que l’oxydation de vanadate d’ammonium par de l’eau oxygénée en milieu acide permettrait d’accéder à ce type d’intermédiaire peroxoyvanadate.

Pari gagné puisque la bromation de triméthoxybenzène ajouté au milieu fut mis en évidence par spectrométrie de masse (avec un rendement cependant assez faible)[24].

 

En se basant sur ces résultats, l’équipe menée par Mihir Chaudhuri introduit en 1998 un nouveau mode de préparation des tribromures d’ammonium organiques ne nécessitant pas la manipulation de brome ; un processus assurant la sécurité du manipulateur et répondant aux exigences de la chimie verte.

Ainsi en rajoutant de l’eau oxygénée à de l’oxyde de vanadium solide, on obtient une solution rouge d’un complexe de type peroxovanadium (λ = 430 nm).

L’ajout d’une solution de bromure de tétrabutylammonium dans de l’eau permet de former en quelques minutes le TBATB par oxydation du bromure en brome (présence de Br3-, λ = 266 nm). Celui-ci est finalement isolé par simple filtration[25].

 

Fig. 19

 

Cette méthodologie fut mise à profit pour préparer différents tribromures organiques à partir des bromures correspondants : tétraméthylammonium tribromure, tétraéthylammonium tribromure, pyridinium hydrobromure perbromure…

 

Quelques années plus tard, la même équipe améliora son système en utilisant un mélange d’acétonitrile (solvant organique) et d’eau à la place du milieu purement aqueux utilisé précédemment.

Ce système permet, après la formation du tribromure de tétrabutylammonium d’avoir juste à rajouter le substrat à bromer au milieu réactionnel sans avoir à isoler le tribromure intermédiaire[26].

 

Du point de vue utilisation, les réactions de bromations de noyaux aromatiques ou de doubles liaisons font partis des principales réactions mettant en jeu de tribromure de tétrabutylammonium[27].

En plus de ces réactions, ce composé peut être considéré comme une source d’acide bromhydrique anhydre. En effet, lorsque le tribromure de tétrabutylammonium est placé dans le méthanol, celui-ci se décompose pour donner de l’acide bromhydrique, un méthylate de brome MeOBr et du bromure de tétrabutylammonium.

 

Fig. 20

 

Cette propriété a été utilisée pour la mise au point de conditions de déprotection d’alcools protégés par un groupe tert-butyldiméthylsilyle[28]. Dans ce cas il suffit d’une quantité catalytique de tribromure pour obtenir le clivage du groupe protecteur avec d’excellents rendements (supérieurs à 90 %).

Comment expliquer que juste 10 % de tribromure suffises ? Une fois le HBr formé dans le milieu réactionnel, celui-ci déprotège l’alcool pour donner l’alcool ROH et un bromure silylé. Ce dernier peut réagir avec le méthanol (solvant et nucléophile) pour donner le méthanol protégé par le groupe silylé et reformer l’acide bromhydrique.

 

Fig. 21

 

Toujours basée sur la même idée de libération d’acide bromhydrique dans l’éthanol, la même équipe a développé une méthode d’acétalisation d’aldéhydes mettant en jeu une quantité catalytique de TBATB et de l’orthoformate d’éthyle dans l’éthanol[29]. Les acétals sont obtenus avec des rendement s’échelonnant entre 60 et 95 %.

Il a de plus été montré qu’en présence de 1,3-propandiol, il était possible de réaliser la protection chimiosélective d’un aldéhyde par rapport à une cétone.

 

Fig. 22

 

Bien plus récemment, l’équipe menée par Geroge Kabalka a montré que le tribromure de tétrabutylammonium était un agent très efficace de bromodéboronation d’organotrifluoroborates[30]. En effet, lorsque l’on place un trifluoroborate arylique en présence de TBATB dans un mélange d’eau et de tétrahydrofurane, on observe le remplacement du bore par du brome. Il s’agit donc d’une méthode de bromation très douce, applicable sur de nombreux substrats.

Il a été montré qu’il était possible de réaliser la bromodéboronation de substrats possédant une double liaison C=C habituellement activée vis-à-vis de la bromation par le TBATB et que cette méthodologie permettait l’accès aux dibromoalcènes de configuration Z, bien plus difficiles à obtenir que leurs isomères de configuration E.

 

Fig. 23

 

 

  1. Le N-bromosuccinimide (NBS)

 

En 1919, Wohl rapporta que la N-bromoacétamide en solution dans de l’éther froid ou de l’acétone permettait de réaliser des réactions de bromation en position allylique, contrairement à l’addition directe d’halogénures sur les doubles liaisons[31].

 

Fig. 24 : Réaction de bromation d’alcène et en position allylique

 

En raison de l’aspect plus théorique que pratique du travail réalisé et de l’absence de sources commerciales de N-bromoacétamide, le travail de Wohl fut peu reprit par la suite.

 

Mais en 1942 Ziegler et son équipe montrèrent, après une étude poussée de divers réactifs de bromation, que le N-bromosuccinimide (NBS) permettait de réaliser cette réaction d’halogénation en position allylique beaucoup plus simplement qu’avec la N-bromoacétamide[32].

La réaction de Wohl-Ziegler était née et le NBS faisait son entrée en grande pompe dans le monde des chimistes[33].

 

L’un des intérêt du NBS est d’être capable de réaliser deux types de réactions : bromation électrophile et radicalaire en raison de la polarisation de la liaison N-Br et de la stabilité des espèces anioniques et radicalaires (par délocalisation des électrons sur les deux groupes carbonyles).

 

Fig. 25 : Mode de dissociation possible du NBS : a) Par voie ionique. b) Par voie radicalaire.

 

Le NBS a pu être employé dans de nombreuses réactions…

Nous pouvons citer l’oxydation d’alcools primaires et secondaires en composés carbonylés par un mélange de NBS et d’iodure de tétrabutylammonium dans l’acétonitrile ou encore par la NBS en présence de β-cyclodextrine dans un mélange acétone/eau[34]a-b.

 

Fig. 26

 

 

En 1999, l’équipe de Babak Karimi a mis au point un nouveau protocole pour réaliser la protection d’aldéhydes sous la forme de 1,3-dioxolanes en présence d’une quantité catalytique de NBS (1 %)[35]. Dans cette réaction (réalisée dans le méthanol), le NBS pourrait soit libérer une quantité catalytique HBr favorable à la réaction d’acétalisation, soit l’ion bromonium Br+ pourrait jouer le rôle d’acide de Lewis, activant l’aldéhyde et facilitant ainsi la réaction.

 

Fig. 27 : Protection d’aldéhydes sous forme de 1,3-dioxolanes.

 

En 2005, l’équipe de Sudalai a mis au point une méthode d’hydroamination et d’hydroalkoxylation de styrènes activés sous l’action catalytique de NBS avec, dans les deux cas, une excellente régiosélectivité[36].

La réaction nécessite des styrènes activés (éther, sulfures) et est compatibles avec des sulfonamides, des carbamates et divers alcools (méthyliques, benzyliques, allyliques…).

 

Fig. 28

 

Plus récemment l’équipe de Hua Fu a développé une méthode d’amidation de liaison C-H sp3 benzyliques sous l’action de NBS et d’une quantité catalytique de chlorure de fer conduisant à des amides benzyliques[37].

 

Fig. 29

 

D’un point de vue mécanistique, il est proposé que le NBS réagisse avec l’amide pour former une N-bromoamide A qui réagit avec le chlorure de fer conduisant à l’espèce B puis à C. Cette espèce réagie avec le méthylbenzène substitué pour former un intermédiaire D qui conduit au produit attendu (Fig. 30).

 

Fig. 30

 

Le NBS a également trouvé des applications en synthèse de molécules complexes présentant une activité biologique. Parmi les nombreuses synthèses le mettant en jeu, nous pouvons citer la préparation d’analogues de la vindoline ou encore la synthèse totale de la spirotryprostatine A.

Dans le cas des analogues de la vindoline, la molécule A subit une bromation en position C-15 du cycle benzénique pour donner le dérivé bromé attendu avec un rendement supérieur à 95 % (Fig. 31). La molécule bromée est ensuite engagée dans des réactions pallado-catalysées (couplage de Suzuki ou de Heck) pour donner des analogues de la vindoline, présentant des activités biologiques différentes du produit naturel[38].

 

Fig. 31 : Synthèse de dérivés de la vindoline mettant en jeu le NBS avant la réalisation de couplages pallado-catalysés.

 

Lors de la synthèse de la spirotryprostatine, le NBS intervient en tant qu’agent de bromation, induisant un réarrangement oxydant (Fig. 32)[39]. En effet, lorsque que le composé A est placé en présence de NBS, on note la bromation du cycle indole en position C3 pour donner le produit B. De l’eau s’additionne ensuite sur l’iminium pour donner l’hémiaminal correspondant qui subit un réarrangement pour donner C.

 

Fig. 32 : Mécanisme du réarrangement oxydant induit par le NBS

 

Cette méthode fut appliquée à la synthèse de spirotryprostatine en partant du composé D (Fig. 33). Dans les mêmes conditions, le réarrangement oxydant permet d’obtenir E qui conduit au produit naturel en quelques étapes supplémentaires.

 

Fig. 33 : Synthèse de la spirotryprostatine

 

Une synthèse de la (-)-spirotryprostatine B réalisée par l’équipe de Ganesan est basée sur le même principe de réarrangement oxydant[40].

 

 

  1. Le perbromure de 2-carboxyéthyltriphénylphosphonium

 

En 1975, Robert Ramage fait remarquer que la bromation en α d’une fonction carbonyle par les réactifs alors disponibles (hydrobromure de pyridinium perbromure, perbromure de phényltriméthylammonium, pyrrolidone-2-hydrotribromure) pouvait avoir lieu avec des sélectivités variables en fonction des groupes chimiques présents sur les molécules étudiées.

Il a donc proposé que le perbromure de 2-carboxyéthyltriphénylphosphonium (Fig.34) soit ajouté à la liste des réactifs de bromation classiquement utilisés[41].

 

Fig. 34

 

Il est préparé par action de la triphénylphosphine sur l’acide acrylique dans l’acide bromhydrique à chaud, suivit de l’ajout de brome.

 

Fig. 35 : Synthèse du réactif de bromation.

 

L’intérêt de ce composé semble être sa facilité d’utilisation. Ainsi il suffit de le mélanger au substrat à bromer dans le tétrahydrofurane (THF). En fin de réaction, il suffit de filtrer les sous-produits de la réaction pour obtenir le produit bromé en solution.

Le solide filtré est le bromure suivant B, pouvant être régénéré en agent de bromation A par simple réaction avec du brome.

 

Fig. 36 : Régénération possible du réactif après bromation du substrat.

 

Malgré cet avantage, il semble que cet agent de bromation n’ait pas vraiment percé et reste peu employé. Nous pouvons nous interroger sur la compatibilité entre celui-ci et des substrats sensibles en conditions acides, ainsi que sur les sélectivités réelles de bromation de substrats dissymétriques, non rapportées dans la publication originelle.

 

 

II.                Synthèses

 

Comme vous avez pu le constater, la grande majorité des agents de bromation présentés ici font intervenir dans leur synthèse la manipulation de brome liquide…

Quel est l’intérêt de préparer ces agents sensés éviter les problèmes de manipulation de brome si ce dernier est justement nécessaire à leur synthèse me demanderez-vous ?

 

L’intérêt est bien réel et réside dans deux principaux points :

-         les réactifs de bromation présentés ici sont des solides stables dans le temps et il est donc possible de les préparer une fois et de les conserver. Le manipulateur doit donc prendre une seule fois les précautions nécessaires à la manipulation de brome et non pas à chaque fois qu’il souhaite réaliser la bromation d’un substrat.

-         il est possible de préparer ces réactifs en grosse quantité pour ensuite pouvoir n’en utiliser que de petites quantités. Il est toujours plus facile de peser 10 ou 20 mg d’un réactif de bromation solide que prélever 10 μL de brome.

 

 

1)     Le brome et sa manipulation du brome

 

Le brome fut découvert en 1826 par un pharmacien français : Antoine-Jérôme Balard à partir d’un sel marin particulier. Il fut alors nommé brome d’après le grec brômos (fétide) en raison de son odeur désagréable.

Il parait que lorsque Justus von Liebig apprit que Balard avait découvert le brome, celui-ci alla vers sa collection de produits chimiques et prit un flacon contenant un liquide rouge foncé identique à celui de Balard. Liebig avait obtenu ce produit l’année précédente en traitant la liqueur-mère des sources de Kreusnach (riches en bromures) par du chlore et pensait qu’il s’agissait d’un chlorure d’iode et non pas d’un nouvel élément.

Liebig eut du mal à accepter d’être passé à coté de cette découverte et déclara « Balard n’a pas découvert le brome, c’est plutôt le brome qui a découvert Balard ! ». Mauvais joueur…[42]

 

Fig. 37 : De gauche à droite, Antoine-Jérôme Balard et Justus Liebig[43]

 

Le brome est l’un des deux seuls éléments liquide de la classification périodique à température et pression ambiante.

Le brome se présente donc sous la forme d’un liquide rouge émettant des vapeurs de même couleur sans que l’on ait besoin de le chauffer. Celles-ci sont plus lourdes que l’air et donnent l’impression de couler du flacon comme le ferait un liquide (densité de vapeur par rapport à l’air de 7,14).

 

Fig. 38 : a) Tube contenant du brome. b) Brome gazeux s’échappant de la bouteille.

 

Le brome possède une densité de 3,119 g/ml à 25°C et constitue donc un liquide assez lourd. Cette propriété physique n’est pas sans incidence sur la manipulation du brome puisque le brome ne peut se prélever à la pipette graduée, comme c’est habituellement le cas avec les réactifs liquides. Le prélèvement à la seringue fonctionne très bien.

Il est également possible de remplir une burette graduée de brome et de prélever le volume souhaité.

 

Pour information, lors des premières années de leur cursus post-bac, on apprend aux étudiants en chimie que le prélèvement des réactifs liquides ne doit se faire qu’avec un ensemble pipette/propipette.

Qu’elle n’est pas la surprise de ces étudiants lorsqu’ils manipulent pour la première fois du brome et tentent de le prélever à la pipette !

Une fois le brome prélevé, ils ont à peine le temps de sortir la pipette du récipient de prélèvement que le brome commence à s’échapper de la pipette en plusieurs petites gouttes. Comment expliquer cela ?

Dans un premier temps, on vide l’air contenu dans la propipette, créant ainsi une dépression. Le brome est aspiré dans la pipette en diminuant la dépression. Plus, on aspire de brome, plus la hauteur de la colonne de brome est importante et donc plus son poids l’est.

Tant que l’extrémité de la pipette reste dans le brome contenu dans le récipient de prélèvement, la dépression dans la propipette et la pression atmosphérique s’exerçant sur la surface du brome dans le récipient sont suffisante pour empêcher le brome de s’échapper. Dès que la pipette est retirée du récipient, la dépression de la propipette peut ne plus suffire à contrebalancer le poids de la colonne de brome qui s’échappe partiellement.

Une petite perturbation du système de prélèvement, par exemple une pichenette ou encore son déplacement, entraîne également la fuite partielle du brome, et plus la quantité de brome prélevée est importante et plus grand est le risque du voir du brome s’échapper !

Un petit film montrant la fuite de brome hors de la pipette est disponible ici.

 

Quelque soit la méthode de prélèvement (pipettes, seringues ou burette graduée), le brome doit obligatoirement se manipuler sous une hotte efficace, avec blouse, gants et lunettes de protection.

La vaisselle en contact avec du brome doit être mise à tremper dans une solution de thiosulfate de sodium avant d’être lavée de façon classique.

 

Le brome est très corrosif et la projection de gouttes sur la peau est généralement très douloureuse. Dans le cas de petites quantités de brome sur la peau, un simple rinçage abondant à l’eau suffit. Pour des brûlures plus importantes, il est parfois préconisé de rincer d’abord la zone atteinte avec une solution à 5 % de thiosulfate de sodium et ensuite de rincer abondamment à l’eau.

Les vapeurs de brome sont elles aussi très corrosives. Inhalées, elles peuvent entraîner, dans les cas les plus graves, un œdème pulmonaire pouvant aller jusqu’au décès.

 

 

2)     Le bromure de pyridinium perbromure

 

a.       Matériels et produits utilisés

 

1.      Ballon monocol de 50 ml

2.      Ampoule de coulée

3.      Agitateur magnétique chauffant + barreau aimanté

4.      Bain d’huile

5.      Filtre en verre fritté, porosité 3

6.      Système de filtration sous vide

7.      Acide bromhydrique à 33 % dans l’acide acétique pur

8.      Pyridine

9.      Brome

10.  Acide acétique pur

11.  Pentane

 

b.      Réactifs et solvants

Produits

Masse molaire (g.mol-1)

Masse (g)

Quantité de matière (mmol)

Equivalents

Volume (ml)

HBr (33 %) dans l’acide acétique

/

/

0,0507

1

8,7

Brome

159,81

8,102

0,0507

1

2,6

Pyridine

79,10

4,010

0,0507

1

4,1

 Acide acétique

/

/

/

/

10

 

c.       Mode opératoire

 

  1. Dans un ballon de 50 ml équipé d’un barreau aimanté et placé dans un bain d’huile préchauffé à 60°C, on place 5 ml d’acide acétique puis on ajoute goutte à goutte la pyridine et la solution de HBr dans l’acide acétique.
  2. Le milieu réactionnel est porté à 60°C puis on ajoute goutte à goutte une solution de brome dans 5 ml d’acide acétique.
  3. Le milieu réactionnel est agité 5 minutes à 60°C et est ensuite ramené à température ambiante.
  4. Le solide est filtré sur un filtre en verre fritté, essoré, rincé par 2 x 5 ml d’acide acétique puis par 4 x 10 ml de pentane.
  5. Le solide est placé dans un ballon taré et séché sous vide.

 

 

3)     Le N-méthylpyrrolidine-2-one hydrotribromure (MPHT)

 

a.       Matériels et produits utilisés

 

  1. Ballon monocol de 100 ml
  2. Ampoule de coulée
  3. Agitateur magnétique + barreau aimanté
  4. Bain eau/glace
  5. Filtre en verre fritté, porosité 3
  6. Système de filtration sous vide
  7. Acide bromhydrique à 33 % dans l’acide acétique pur
  8. Méthanol
  9. Brome
  10. N-méthylpyrrolidin-2-one
  11. Ether éthylique

 

b.      Réactifs et solvants

Produits

Masse molaire (g.mol-1)

Masse (g)

Quantité de matière (mmol)

Equivalents

Volume (ml)

HBr (33 %) dans l’acide acétique

/

/

0,0725

1,25

12,5

Brome

159,81

9,357

0,0585

1

3

N-méthylpyrrolidinone

99,13

13,57

0,1369

2,34

12,5

 Méthanol

/

/

/

/

25

 

c.       Mode opératoire

 

  1. Dans un ballon de 100 ml équipé d’un barreau aimanté et placé dans un bain eau/glace on place 25 ml de méthanol et on place l’ampoule de coulée.
  2. On place la solution d’acide bromhydrique dans l’acide acétique dans l’ampoule de coulée et on l’ajoute goutte à goutte au milieu réactionnel.
  3. On place le brome dans l’ampoule de coulée et on l’ajoute goutte à goutte au milieu réactionnel. Une fois l’addition terminée, le milieu est laissé sous agitation pendant 10 minutes.
  4. On place la N-méthylpyrrolidin-2-one dans l’ampoule de coulée et on l’ajoute goutte à goutte au milieu réactionnel. Une fois l’addition terminée, le milieu est laissé sous agitation pendant 1 heure dans le bain eau/glace. Le complexe commence à précipiter après environ 10 minutes.
  5. Le solide est filtré sur un filtre en verre fritté, rincé avec de l’éther éthylique (4 x 10 ml), placé dans un ballon et séché sous vide.

 

 

4)     Le tribromure de tétrabutylammonium

 

a.       Matériels et produits utilisés

 

  1. Ballon monocol de 50 ml
  2. Bain eau/glace
  3. Agitateur magnétique + barreau aimanté
  4. Filtre en verre fritté, porosité 3
  5. Système de filtration sous vide
  6. Oxyde de vanadium V2O5
  7. Bromure de tétrabutylammonium
  8. Eau oxygénée à 30 %
  9. Eau distillée
  10. Pentane
  11. Ether éthylique

 

b.      Réactifs et solvants

Produits

Masse molaire (g.mol-1)

Masse (g)

Quantité de matière (mmol)

Equivalents

Volume (ml)

Bu4NBr

322,37

3,546

11

4

/

H2O2 (30 %)

/

/

44

16

4,5

V2O5

184,88

0,5

2,75

1

/

 H2O

/

/

/

/

7

 

c.       Mode opératoire

 

  1. L’eau oxygénée et un barreau aimanté sont placés dans le ballon, lui-même refroidi dans un bain eau/glace.
  2. L’oxyde de vanadium est ajouté en une fois et le milieu réactionnel est agité jusqu’à dissolution totale de l’oxyde de vanadium (la solution devient rouge sang).
  3. Pendant ce temps, le bromure de tétrabutylammonium est dissout dans 7 ml d’eau distillée.
  4. Une fois l’oxyde de vanadium dissout dans l’eau oxygénée, la solution de bromure de tétrabutylammonium est ajoutée en un goutte à goutte rapide et le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 20 minutes.
  5. Le solide est filtré et rincé successivement par 15 ml d’eau oxygénée à 30 %, 3 x 15 ml d’eau distillée, 15 ml de pentane et 15 ml d’éther éthylique.
  6. Le solide est placé dans un ballon taré et séché sous vide.

 

 

5)     Le N-bromosuccinimide (NBS)

 

a.       Matériels et produits utilisés

 

  1. Erlenmeyer de 250 ml
  2. Bain eau/glace
  3. Agitateur magnétique + barreau aimanté
  4. Filtre en verre fritté, porosité 3
  5. Système de filtration sous vide
  6. Succinimide
  7. Hydroxyde de sodium
  8. Brome
  9. Eau distillée
  10. Pentane

 

b.      Réactifs et solvants

Produits

Masse molaire (g.mol-1)

Masse (g)

Quantité de matière (mol)

Equivalents

Volume (ml)

Succinimide

99,09

16

0,161

1

/

NaOH

40,00

6,44

0,161

1

/

Brome

159,87

25,73

0,161

1

8

 Eau

/

/

/

/

40

 

c.       Mode opératoire

 

  1. L’hydroxyde de sodium est dissous dans 40 ml d’eau distillée dans un erlenmeyer de 250 ml. Une fois la dissolution complète, on rajoute le succinimide, 30 g de glace et l’erlenmeyer est placé dans un bain eau/glace.
  2. Le milieu réactionnel est soumis à une vive agitation et le brome est rajouté en une fois.
  3. Le milieu réactionnel est agité pendant environ 2 minutes.
  4. Le solide formé est filtré et rincé par 2 x 20 ml d’eau glacée. Le solide est ensuite rincé par 4 x 40 ml de pentane et séché sous vide dans un ballon taré.

 

 

6)     Le perbromure de 2-carboxyéthyltriphénylphosphonium

 

a.       Matériels et produits utilisés

 

  1. Ballon monocol de 100 ml
  2. Réfrigérant
  3. Agitateur magnétique chauffant  + barreau aimanté
  4. Bain d’huile
  5. Bain eau/glace
  6. Filtre en verre fritté, porosité 3
  7. Système de filtration sous vide
  8. Acide bromhydrique à 50 %
  9. Triphénylphosphine
  10. Acide acrylique
  11. Brome
  12. Eau distillée
  13. Acide acétique cristallisable

 

b.      Réactifs et solvants

 

Produits

Masse molaire (g.mol-1)

Masse (g)

Quantité de matière (mmol)

Equivalents

Volume (ml)

Triphénylphosphine

262,29

5,246

0,02

1

/

Acide acrylique

72,06

1,441

0,02

1

1,4

Brome

159,81

6,392

0,04

2

2

Acide bromhydrique 48 %

/

/

/

/

10

 Eau

/

/

/

/

10

Acide acétique cristallisable

/

/

/

/

25

 

c.       Mode opératoire

 

  1. Dans le ballon, on place la triphénylphosphine, l’acide acrylique, 10 ml d’acide bromhydrique à 48 % et 10 ml d’eau. Le mélange est porté à 100°C pendant 10 minutes puis laissé revenir à température ambiante.
  2. On ajoute 25 ml d’acide acétique cristallisable au milieu réactionnel, placé dans un bain eau/glace.
  3. On ajoute avec précautions le brome goutte à goutte à 0°C et le mélange est agité vigoureusement pendant 30 minutes.
  4. Le solide est filtré sous vide sur un filtre en verre fritté, et rincé avec de l’eau froide (4 x 15 ml) puis avec du pentane (4 x 15 ml) avant d’être placé dans un ballon et séché sous vide.

 

 

III.             Résultats et analyses

 

1)     Le bromure de pyridinium perbromure

 

a.   La réaction

 

Dans un premier temps, la pyridine réagit avec l’acide pour donner un sel de pyridinium puis on ajoute le brome qui donne un perbromure Br3- en présence d’ion bromure Br-.

Par refroidissement, le bromure de pyridinium perbromure cristallise dans le milieu réactionnel en un solide rouge.

 

Fig. 39

 

Fig. 40 : a) Acide acétique. b) Après l’ajout de la pyridine et de la solution de HBr. c) Après l’ajout de brome.

 

Pour cette réaction, il a été montré que l’utilisation d’acide acétique pur en remplacement de l’eau permettait d’améliorer grandement le rendement de la réaction.

En effet les réactifs (hydrobromure de pyridinium et brome) sont solubles dans l’acide acétique alors que le perbromure formé, s’il est soluble à chaud, est peu soluble à froid, permettant ainsi son isolement sans difficulté.

 

Fig. 41 : cristallisation du bromure de pyridinium perbromure lors du refroidissement.

 

b.   Résultats

 

Le produit est obtenu sous la forme d’un solide cristallin rouge foncé à hauteur de 15,288 g (98 % de rendement).

 

Fig. 42 : bromure de pyridinium perbromure solide obtenu. La variation de la quantité de solvant employé ainsi que la vitesse de refroidissement permet d’obtenir différentes tailles de cristaux.

 

c.   Analyses

 

- Point de fusion : θfus = 134°C (th = 132-134°C)

- Les spectres RMN 1H et 13C sont disponibles ici (enregistrés dans CDCl3).

  

d.   Produits utilisés

 

-         Acide acétique pur : C2H4O2 ; Corrosif

Risques : R10 : Inflammable

                R 35 : Provoque de graves brûlures

Conseils de prudence : S 23 : Ne pas respirer les vapeurs

                                    S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

 

-         Acide bromhydrique à 33 % dans l’acide acétique pur : HBr ; Corrosif

Risques : R10 : Inflammable

                R 34 : Provoque des brûlures

                R 37 : Irritant pour les voies respiratoires

Conseils de prudence : S 7/9 : Conserver le récipient bien fermé et dans un endroit bien ventilé

                                    S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette).

 

-         Brome : Br2 ; Très toxique, corrosif

Risques : R 26 : Très toxique par inhalation

                R 35 : Provoque de graves brûlures

                R 50 : Très toxique pour les organismes aquatiques

Conseils de prudence : S 7/9 : Conserver le récipient bien fermé et dans un endroit bien ventilé

 S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

                                    S 61 : Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les instructions spéciales / la fiche de données de sécurité

 

-         Bromure de pyridinium perbromure : C5H6Br3 ; Corrosif

Risques : R 34 : Provoque des brûlures

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

 S 37/38/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux / du visage

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

                                  

-         Pentane : C5H12 ; Très inflammable, nocif, dangereux pour l’environnement

Risques : R12 : Extrêmement inflammable

                R 51/53 : Toxique pour les organismes aquatiques, peut entraîner des effets néfastes à long terme pour l'environnement aquatique

                R 65 : Nocif : peut provoquer une atteinte des poumons en cas d'ingestion

                R 66 : L'exposition répétée peut provoquer dessèchement ou gerçures de la peau

                R 67 : L'inhalation de vapeurs peut provoquer somnolence et vertiges

Conseils de prudence : S 9 : Conserver le récipient dans un endroit bien ventilé

                                    S 16 : Conserver à l'écart de toute flamme ou source d'étincelles - Ne pas fumer

                                    S 29 : Ne pas jeter les résidus à l'égout

                                    S 33 : Éviter l'accumulation de charges électrostatiques

                                    S 61 : Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les instructions spéciales / la fiche de données de sécurité

                                    S 62 : En cas d'ingestion, ne pas faire vomir. Consulter immédiatement un médecin et lui montrer l'emballage ou l'étiquette

 

-         Pyridine : C5H5N ; Inflammable, nocif.

Risque : R 11 : Facilement inflammable.

  R 20/21/22 : Nocif par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion.

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste.

                                    S 28 : Après contact avec la peau, se laver immédiatement et abondamment.

 

 

2)     Le N-méthylpyrrolidine-2-one hydrotribromure (MPHT)

 

a.   La réaction

 

On commence par préparer un mélange de HBr dans l’acide acétique et le méthanol. Lors de l’ajout de brome, il y a formation de l’ion tribromure. L’ajout de N-méthylpyrrolidinone permet de former le complexe qui précipite au fur et à mesure de la réaction.

 

Fig. 43

 

Fig. 44 : a) Méthanol. b) Ajout de HBr dans l’acide acétique. c) Ajout du brome. d-f) Ajout de N-méthylpyrrolidinone et cristallisation du complexe.

 

b.   Résultats

 

Le produit est obtenu sous la forme d’un solide microcristallin orange à hauteur de 24,010 g (93 % de rendement).

 

Fig. 45

 

c.   Analyses

 

- Point de fusion : θfus = 122°C (th = 124°C)

- Les spectres RMN 1H et 13C sont disponibles ici (dans CDCl3).

 

 

d.      Produits utilisés

 

-         Acide bromhydrique à 33 % dans l’acide acétique pur : HBr ; Corrosif

Risques : R10 : Inflammable

                R 34 : Provoque des brûlures

                R 37 : Irritant pour les voies respiratoires.

Conseils de prudence : S 7/9 : Conserver le récipient bien fermé et dans un endroit bien ventilé

                                    S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

 

-         Brome : Br2 ; Très toxique, corrosif

Risques : R 26 : Très toxique par inhalation

                R 35 : Provoque de graves brûlures

                R 50 : Très toxique pour les organismes aquatiques

Conseils de prudence : S 7/9 : Conserver le récipient bien fermé et dans un endroit bien ventilé

 S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

                                    S 61 : Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les instructions spéciales / la fiche de données de sécurité

 

-         Ether diéthylique : C4H10O ; Extrêmement inflammable, nocif

Risque : R 12 : Extrêmement inflammable.

              R 19 : Peut former des peroxydes explosifs.

              R 22 : Nocif en cas d’ingestion.

              R 66 : L’exposition répétée peut provoquer dessèchement ou gerçures de la peau.

              R 67 : L’inhalation de vapeurs peut provoquer somnolence et vertiges.

Conseils de prudence : S 9 : Conserver le récipient dans un endroit bien ventilé.

                                     S 16 : Conserver à l’écart de toute flamme ou source d’étincelles. Ne pas fumer.

                                     S 29 : Ne pas jeter les résidus à l’égout.

                                     S 33 : Eviter l’accumulation de charges électrostatiques.

 

-         Méthanol : CH4O ; Inflammable, toxique.

Risque : R 11 : Facilement inflammable.

  R 23/24/25 : Toxique par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion.

  R 39 : Danger d'effets irréversibles très graves.

Conseils de prudence : S 7 : Conserver le récipient bien fermé.

                                    S 16 : Conserver à l'écart de toute flamme ou source d'étincelles - Ne pas fumer.

                                    S 36/37 : Porter un vêtement de protection et des gants appropriés.

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette).

 

-         N-méthylpyrrolidine-2-one hydrotribromure : C10H19Br3N2O2 ; Corrosif

 

-         N-méthylpyrrolidin-2-one : C5H9NO ; Toxique

Risques : R 36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau

                R 61 : Risque pendant la grossesse d'effets néfastes pour l'enfant

Conseils de prudence : S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

 S 53 : Éviter l'exposition, se procurer des instructions spéciales avant l'utilisation

                                  

 

3)     Le tribromure de tétrabutylammonium

 

a.   La réaction

 

L’oxyde de vanadium réagit dans un premier temps pour donner une espèce de type peroxovanadium de couleur rouge.

L’ajout de bromure de tétrabutylammonium apporte l’ion bromure qui est oxydé en brome. Le brome ainsi formé se complexe à l’ion bromure en excès pour donner l’ion tribromure qui précipite sous la forme d’un sel de tétrabutylammonium.

 

Fig. 46

 

Fig. 47 : a) Eau oxygénée dans un bain eau/glace. b-e) Avancement de la réaction entre V2O5 et H2O2. f) Milieu réactionnel après l’ajout de la solution de bromure de tétrabutylammonium.

 

Un lavage par l’eau oxygénée permet d’éliminer les restes d’oxyde de vanadium qui n’auraient pas réagis. Les lavages à l’eau permettent quand à eux d’éliminer les restes d’eau oxygénée, de bromure de tétrabutylammonium et d’hydroxyde de tétrabutylammonium.

 

Lors de la réaction entre l’oxyde de vanadium et l’eau oxygénée, il faut veiller à ce que la température reste comprise entre 0 et 10°C.

Si la réaction est réalisée à température ambiante, une élévation de température assez rapide peut se produire, l’eau oxygénée se décompose pour donner de l’oxygène et le milieu réactionnel est projeté hors du ballon.

 

Fig. 48 : Exemple typique de réaction non contrôlée entre l’oxyde de vanadium et l’eau oxygénée…

 

 

b.   Résultats

 

Le produit est obtenu sous la forme d’un solide amorphe brun/jaune à hauteur de 1,106 g (83 % de rendement).

 

Fig. 49

 

c.   Analyses

 

- Point de fusion : θfus = 73°C (th = 76°C)

- Les spectres RMN 1H et 13C sont disponibles ici (enregistrés dans le (CD3)2SO).

 

 

d.      Produits utilisés

 

-         Bromure de tétrabutylammonium : C16H36BrN ; Irritant

Risques : R36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 36 : Porter un vêtement de protection approprié

                                  

-         Oxyde vanadium : V2O5 ; Nocif, dangereux pour l’environnement

Risques : R 20/22 : Nocif par inhalation et par ingestion

                R 37 : Irritant pour les voies respiratoires

                R 48/23 : Toxique : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par inhalation

                R 51/53 : Toxique pour les organismes aquatiques, peut entraîner des effets néfastes à long terme pour l'environnement aquatique

                R 63 : Risque possible pendant la grossesse d'effets néfastes pour l'enfant

                R 68 : Possibilité d'effets irréversibles

Conseils de prudence : S 36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux / du visage

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

                                    S 61 : Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les instructions spéciales / la fiche de données de sécurité

                                  

-         Eau distillée : H2O

 

-         Eau oxygénée à 30 % : H2O2 ; Nocif

Risques : R 22 : Nocif en cas d'ingestion

                R 41 : Risque de lésions oculaires graves

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 39 :  Porter un appareil de protection des yeux / du visage

 

-         Ether diéthylique : C4H10O ; Extrêmement inflammable, nocif

Risque : R 12 : Extrêmement inflammable.

              R 19 : Peut former des peroxydes explosifs.

              R 22 : Nocif en cas d’ingestion.

              R 66 : L’exposition répétée peut provoquer dessèchement ou gerçures de la peau.

              R 67 : L’inhalation de vapeurs peut provoquer somnolence et vertiges.

Conseils de prudence : S 9 : Conserver le récipient dans un endroit bien ventilé.

                                     S 16 : Conserver à l’écart de toute flamme ou source d’étincelles. Ne pas fumer.

                                     S 29 : Ne pas jeter les résidus à l’égout.

                                     S 33 : Eviter l’accumulation de charges électrostatiques.

 

-         Pentane : C5H12 ; Très inflammable, nocif, dangereux pour l’environnement

Risques : R12 : Extrêmement inflammable

                R 51/53 : Toxique pour les organismes aquatiques, peut entraîner des effets néfastes à long terme pour l'environnement aquatique

                R 65 : Nocif : peut provoquer une atteinte des poumons en cas d'ingestion

                R 66 : L'exposition répétée peut provoquer dessèchement ou gerçures de la peau

                R 67 : L'inhalation de vapeurs peut provoquer somnolence et vertiges

Conseils de prudence : S 9 : Conserver le récipient dans un endroit bien ventilé

                                    S 16 : Conserver à l'écart de toute flamme ou source d'étincelles - Ne pas fumer

                                    S 29 : Ne pas jeter les résidus à l'égout

                                    S 33 : Éviter l'accumulation de charges électrostatiques

                                    S 61 : Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les instructions spéciales / la fiche de données de sécurité

                                    S 62 : En cas d'ingestion, ne pas faire vomir. Consulter immédiatement un médecin et lui montrer l'emballage ou l'étiquette

 

-         Tribromure de tétrabutylammonium : C16H36Br3N ; Irritant

Risques : R 36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 36 : Porter un vêtement de protection approprié

 

 

4)     Le N-bromosuccinimide (NBS)

 

a.   La réaction

 

Dans un premier temps, la solution d’hydroxyde de sodium permet de déprotonner le succinimide pour donner le sel de sodium. La déprotonation est facilitée par la délocalisation des électrons sur les deux groupes carbonyles.

Le sel de succinimide réagit sur le brome par une réaction de substitution nucléophile pour donner le NBS qui précipite et un ion bromure.

 

Fig. 50

 

Fig. 51 : a) Hydroxyde de sodium solide. b) Solution de soude refroidie. c) Après l’ajout du succinimide. d) Après l’ajout de brome.

 

Le solide est rincé par de l’eau pour éliminer l’hydroxyde de sodium et le succinimide tandis que le pentane permet d’éliminer le brome n’ayant pas réagit.

 

 

b.   Résultats

 

Le produit est obtenu sous la forme d’une poudre couleur crème à hauteur de 22,430 g (78 % de rendement). Lors d’un stockage prolongé, le NBS tend à perdre du brome et prend une coloration plus ou moins orangée.

 

Fig. 52 : N-bromosuccinimide.

 

c.   Analyses

 

- Point de fusion : θfus = 178-180°C (th = 175-180°C)

- Les spectres RMN 1H et 13C sont disponibles ici (dans le (CD3)2SO).

 

 

d.   Produits utilisés

 

-         Brome : Br2 ; Très toxique, corrosif

Risques : R 26 : Très toxique par inhalation

                R 35 : Provoque de graves brûlures

                R 50 : Très toxique pour les organismes aquatiques

Conseils de prudence : S 7/9 : Conserver le récipient bien fermé et dans un endroit bien ventilé

 S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

                                    S 61 : Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les instructions spéciales / la fiche de données de sécurité

 

-         Eau distillée : H2O

 

-    Hydroxyde de sodium : NaOH ; Corrosif.

Risques : R 22 : Nocif en cas d’ingestion.

                R 35 : Provoque des graves brûlures.

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste.

                                    S 36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux/du visage.

                                    S 45 : En cas d’accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l’étiquette).

 

-         N-bromosuccinimide : C4H4BrNO2 ; Corrosif

Risques : R 22 : Nocif en cas d'ingestion

                R 34 : Provoque des brûlures

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux / du visage

                                    S 45 :  En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

 

-         Pentane : C5H12 ; Très inflammable, nocif, dangereux pour l’environnement

Risques : R12 : Extrêmement inflammable

                R 51/53 : Toxique pour les organismes aquatiques, peut entraîner des effets néfastes à long terme pour l'environnement aquatique

                R 65 : Nocif : peut provoquer une atteinte des poumons en cas d'ingestion

                R 66 : L'exposition répétée peut provoquer dessèchement ou gerçures de la peau

                R 67 : L'inhalation de vapeurs peut provoquer somnolence et vertiges

Conseils de prudence : S 9 : Conserver le récipient dans un endroit bien ventilé

                                    S 16 : Conserver à l'écart de toute flamme ou source d'étincelles - Ne pas fumer

                                    S 29 : Ne pas jeter les résidus à l'égout

                                    S 33 : Éviter l'accumulation de charges électrostatiques

                                    S 61 : Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les instructions spéciales / la fiche de données de sécurité

                                    S 62 : En cas d'ingestion, ne pas faire vomir. Consulter immédiatement un médecin et lui montrer l'emballage ou l'étiquette

 

-         Succinimide : C4H5NO2

Conseils de prudence : S 22 : Ne pas respirer les poussières

 S 24/25 : Eviter le contact avec la peau et les yeux

 

5)     Le perbromure de 2-carboxyéthyltriphénylphosphonium

 

a.   La réaction

 

Dans un premier temps, le phosphore nucléophile de la triphénylphosphine réagit sur l’acide acrylique selon une réaction d’addition de Michael pour donner un phosphonium.

L’ajout de brome permet de former l’ion tribromure qui cristallise lors du refroidissement avec le sel de phosphonium.

 

Fig. 53

 

Fig. 54 :l a) Acide acrylique et triphénylphosphine après chauffage. b) Milieu réactionnel avant l’ajout de brome. c-f) Ajout progressif de brome au milieu réactionnel. Il se colore en jaune avant que le produit ne précipite.

 

Les lavages à l’eau permettent d’éliminer le sel de phosphonium n’ayant pas réagi, l’acide bromhydrique et le tribromure. Les lavages au pentane permettent d’éliminer le brome n’ayant pas réagit.

 

 

b.   Résultats

 

Le produit est obtenu sous la forme d’un solide microcristallin orange à hauteur de 9,339 g (81 % de rendement).

 

Fig. 55

 

c.   Analyses

 

- Point de fusion : θfus = 139-140°C (th = 140-141°C)

En raison de sa rapide décomposition dans le DMSO, un spectre RMN correct n’a pu être enregistré pour ce produit.

 

 

d.      Produits utilisés

 

-         Acide acétique pur : C2H4O2 ; Corrosif

Risques : R 10 : Inflammable

                R 35 : Provoque de graves brûlures

Conseils de prudence : S 23 : Ne pas respirer les vapeurs

                                    S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

 

-         Acide acrylique : C3H4O2 ; Corrosif, dangereux pour l’environnement

Risques : R 10 : Inflammable

                R 20/21/22 : Nocif par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion

                R 35 : Provoque de graves brûlures

                R 50 : Très toxique pour les organismes aquatiques

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux / du visage

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

                                    S 61 : Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les instructions spéciales / la fiche de données de sécurité

 

-         Acide bromhydrique à 48 % : HBr ; Corrosif

Risques : R 35 : Provoque de graves brûlures

                R 37 : Irritant pour les voies respiratoires

Conseils de prudence : S 7/9 : Conserver le récipient bien fermé et dans un endroit bien ventilé

                                    S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

 

-         Brome : Br2 ; Très toxique, corrosif

Risques : R 26 : Très toxique par inhalation

                R 35 : Provoque de graves brûlures

                R 50 : Très toxique pour les organismes aquatiques

Conseils de prudence : S 7/9 : Conserver le récipient bien fermé et dans un endroit bien ventilé

 S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste

                                    S 45 : En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette)

                                    S 61 : Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les instructions spéciales / la fiche de données de sécurité

 

-         2-carboxyéthyltriphénylphosphonium perbromure : C21H20Br3O2P

 

-         Eau distillée : H2O

 

-         Triphénylphosphine : C18H15P ; Nocif

Risques : R 22 : Nocif en cas d'ingestion

                R 43 : Peut entraîner une sensibilisation par contact avec la peau

                R 53 : Peut entraîner des effets néfastes à long terme pour l'environnement aquatique

Conseils de prudence : S 36/37 : Porter un vêtement de protection et des gants appropriés

 S 60 : Éliminer le produit et son récipient comme un déchet dangereux.


 

[1] Vollhardt K.P.C., Schore N.E., Traité de chimie organique, 2004, 4e ed, DeBoeck  

[2] Gribble G.W., J. Chem. Educ., 1994, 71, 907

[3] Bhakuni, D.S. ; Rawat, D.S., Bioactive Marine Natural Products, 2005, Springer

[4] Butler A., Carter-Franklin J.N., Nat. Prod. Rep., 2004, 21, 180 – Wagner C., El Omari M., König G.M., J. Nat. Prod., 2009, 72, 540

[5] Morris D.R., Hager L.P., J. Biol. Chem., 1966, 241, 1763 – Vilter H., Phytochemistry, 1984, 23, 1387 – Plat H., Krenn B.E., Wever R., Biochem. J., 1987, 248, 277

[6] Borchardt S.A., Allain E.J., Michels J.J., Stearns G.W., Kelly R.F., McCoy W.F., Appl. Environ. Microbiol., 2001, 67, 3174

[7]a-b Anderson, Ann., 1858, 105, 341 – Hofmann, Ber., 1879, 12, 988

[8] Grimaux, Compt. Rend., 1882, 95, 85

[9] Trowbridge P.F., Diehl O.C., J. Am. Chem. Soc., 1897, 19, 558

[10] Barthe, Compt. Rend., 1907, 145, 75

[11] Englert S.M.E., McElvain S.M., J. Am. Chem. Soc., 1929, 51, 863

[12] Milcent R., Chau F., Chimie organique hétérocyclique, 2003, EDP Sciences

[13] Rosenmund, Kuhnhenn, Lesch, Ber., 1923, 56, 1262, 2042

[14] Djerassi, Scholz, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 417

[15] Lorette N.B., Gage T.B., Wender S.H., J. Org. Chem., 1951, 16, 930

[16] Olah G.A., Gupta B.G.B., Malhotra R., Narang S.C., J. Org. Chem., 1980, 45, 1638

[17] Ali S.I., Nikalje M.D., Sudalai A., Org. Lett., 1999, 1, 705

[18] Ploypradith P., Kagan R.K., Ruchirawat S., J. Org. Chem., 2005, 70, 5119

[19] Muathen H.A., Synthesis, 2002, 2, 169

[20] Tafel J., Wassmuth O., Ber., 1907, 40, 2381

[21] Daniels W.E., Chiddix M.E., Glickman A.A., J. Org. Chem., 1963, 28, 573

[22] Berrien J.-F., Provot O., Joseph D., Bekaert A., J. Chem. Educ., 2004, 81, 1348

[23] Buckles R.E., Popov A.I., Zelezny W.F., Smith R.J., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 4525

[24] de la Rosa, R.I., Clague M.J., Butler A., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 760

[25] Chaudhuri M.K., Khan A.T., Patel B.K., Dey D., Kharmawophlang W., Lakshmiprabha T.R., Mandal G.C., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8163

[26] Bora U., Bose G., Chaudhuri M.K., Dhar S.S., Gopinath R., Khan A.T., Patel B.K., Org. Lett., 2000, 2, 247

[27] Paquette L.A., Encyclopedia of Reagents for organic Synthesis ; Jon Wiley & Sons, New York, 1995, Vol. 7, 4738

[28] Gopinath R., Patel B.K., Org. Lett., 2000, 2, 4177

[29] Gopinath R., Jiaul Haque Sk., Patel B.K, J. Org. Chem., 2002, 67, 5842

[30] Yao M.-L., Reddy M.S., Yong L., Walfish I., Blevins D.W., Kabalka G.W., Org. Lett., 2010, 12, 700

[31] Wohl A., Ber., 1919, 52, 51 – Wohl A., Jaschinowski K., Ber., 1921, 54, 476

[32] Ziegler K., Spaeth A., Schaaf E., Schumann W., Winkelmann E., Ann., 1942, 551, 80

[33] Djerassi C., Chem. Rev., 1948, 43, 271

[34]a-b Beebe T.R., Boyd L., Fonkeng S.B., Horn J., Mooney T.M., Saderholm M.J., Skidmore M.V., J. Org. Chem., 1995, 60, 6602 – Krishnaveni N.S., Surendra K., Rao K.R., Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 346

[35] Karimi B., Ebrahimian G.R., Seradj H., Org. Lett., 1999, 1, 1737

[36] Talluri S.K., Sudalai A., Org. Lett., 2005, 7, 855

[37] Wang Z., Zhang Y., Fu H., Jiang Y., Zhao Y., Org. Lett., 2008, 10, 1863

[38] Johnson P.D., Sohn J.-H., Rawal V.H., J. Org. Chem., 2006, 71, 7899

[39] Edmondson S., Danishefsky S.J., Sepp-Laurenzino L., Rosen N., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2147

[40] Wang H., Ganesan A., J. Org. Chem., 2000, 65, 4685

[41] Armstrong, V.W.; Chisti, N.H.; Ramage, R.; Tetrahedron Lett., 1975, 6, 375

[42] Depovere P., La classification périodique des éléments, 1998, DeBoeck Université

[43] Ref 42 et Massain R., Chimie et chimistes, 1952, Editions Magnard