Annexes

 

1)     Oxydation par les composés du chrome

 

La première étape de la réaction est l’hydrolyse du trioxyde de chrome CrO3 (1) pour donner l’acide chromique H2CrO4. Celui-ci subit ensuite une activation par le milieu acide puis l’attaque nucléophile de l’alcool pour former un ester chromique (2)[1]. Toutes ces étapes sont des équilibres réversibles.

L’élimination d’un proton (étape irréversible et cinétiquement déterminante) permet la formation du carbonyle et l’élimination d’un composé de chrome au degré d’oxydation +IV (3). Ce dernier n’est pas stable dans ce milieu et réagit pour former un composé du chrome au degré +V qui agit en tant qu’oxydant.

 

Fig. 1 : Oxydation par le trioxyde de chrome

 

Le bilan global pour l’oxydation de l’isopropanol en acétone est alors le suivant :

 

Fig. 2

 

2)     Oxydations de Swern et Moffat

 

a.      Oxydation de Swern par le DMSO activé par le chlorure d’oxalyle

 

L’oxydation de Swern se déroule d’un point de pratique en plusieurs temps :

- addition du DMSO dissout dans le dichlorométhane à une solution de chlorure d’oxalyle dans le dichlorométhane à -78°C,

- ajout de l’alcool dissout dans le dichlorométhane et attente d’une heure,

- ajout d’une base dissoute dans le dichlométhane (généralement de la triéthylamine NEt3) et remontée à température ambiante.

 

La succession de ces étapes peut s’expliquer par l’étude du mécanisme réactionnel :

- la première étape est l’attaque nucléophile du chlorure d’oxalyle par l’atome d’oxygène du DMSO. Le composé obtenu (1) se présente sous la forme d’une paire d’ions et l’ion chlorure attaque le soufre avec formation de l’espèce active (2) et élimination concomitante de monoxyde et dioxyde de carbone.

- le composé 2 subit l’attaque nucléophile de l’alcool pour donner 3.

- l’ajout de la base permet de déprotoner l’un des groupes méthyle liés au soufre (ce sont les protons les plus acides) et l’anion ainsi formé (4) va déprotoner la position en α de l’alcool avec formation de l’aldéhyde et élimination de diméthylsulfure 5.

Ce sulfure possède une odeur très particulière et reconnaissable. En un mot : ça pue. Et quand on réalise une oxydation de Swern, on espère de tout cœur que ça va puer car cette délicate odeur indique que la réaction a fonctionnée.

Fig. 3

 

b.     Oxydation de Moffat par le DMSO activé par le DCC

 

Cette oxydation passe par une oxydation du DMSO par le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 1. L’atome d’oxygène du DMSO attaque le carbone du DCC en milieu acide pour donner l’espèce active 2. L’alcool nucléophile attaque 2 pour reformer le même composé 3 que précédemment et de la dicyclohexylurée 4.

C’est justement la formation de ce composé (insoluble dans le milieu réactionnel) qui constitue la force motrice de la réaction, qui tire la réaction dans le sens souhaité.

Fig. 4

 

 

3)     La chimie de Nicolaou

 

a.      Oxydation des amines secondaires en imines

 

Actuellement le mécanisme de cette oxydation n’est pas parfaitement connu. Il est cependant possible d’avancer deux mécanismes : l’un ionique et l’autre radicalaire.

Le premier passe par une attaque nucléophile de l’amine sur l’IBX pour donner un composé intermédiaire qui, par élimination d’eau, libère l’imine et l’IBA.

Le second passe par la même attaque nucléophile que précédemment mais ça sera un transfert monoélectronique (un seul électron) qui suivra. Le composé radicalaire obtenu élimine ensuite une molécule d’eau puis l’imine est libérée.

Fig. 5

 

L’expérerience suivante permet de justifier les premières étapes : lorsque l’on mélange une amine primaire portant un groupement tertiaire ne permettant pas l’élimination d’une molécule d’eau et de l’IBX, on observe la formation d’un complexe amine-IBX stable sans élimination d’eau.

 

Fig. 6 

  

b.     Déprotection des dithianes

 

Deux mécanismes sont proposés pour expliquer la déprotection des dithianes selon qu’ils possèdent ou non des hydrogènes en α.

Dans le premier cas (A), il y a attaque de l’iode de l’IBX avec ouverture du dithiane. Puis l’oxygène chargé négativement attaque le carbone sp2 avec formation d’un cycle soufré à 5 chaînons. L’élimination de ce cycle à 5 libère de l’IBA et le carbonyle.

Dans le second cas (B), la première étape est du même type que précédemment. Ensuite deux voies sont possibles. La voie bleu est sensiblement identique à la précédente alors que la voie violette passerait par un sulfoxyde avant de libérer le carbonyle.

Fig. 7 : A) Mécanisme proposé de déprotection des dithianes. B) Mécanisme proposé de déprotection des dithianes ne possédant pas d’hydrogènes en α.

 

  

c.            Cyclisation induite par l’IBX

 

La cyclisation commence par un transfert monoélectronique réalisé par le complexe IBX.THF pour donner deux espèces radicalaire en équilibre. Celle possédant un électrons célibataire sur l’azote va subir une cyclisation 5-exo-trig pour donner le composé cyclique.

 

Fig. 8 : Mécanisme de cyclisation induite par l’IBX via un transfert monoélectronque (SET)

 

 

d.           Oxydation en α de carbonyles

 

Le composé carbonylé est en équilibre permanent avec sa forme énol qui va réagir avec l’IBX pour donner une espèce radicalaire. Cette dernière va donner (via un mécansime radicalaire) son proton à l’IBX qui en dernière étape va arracher le proton acide du carbonyle pour donner de l’eau, l’IBA et le composé αβ-insaturé.

 

Fig. 9

 

e.            Oxydation des systèmes aromatiques

 

Le composé aromatique subit un premier transfert monoélectronique pour donner le radical sur le cycle qui va se délocaliser pour donner le composé aromatique avec le radical sur le groupe méthyle. Ce radical est oxydé par l’IBX pour donner le cation correspondant qui va réagir avec de l’eau pour donner l’alcool benzylique, finalement oxydé en aldéhyde par l’IBX.

 

Fig. 10

 

 

4)     Formation d’ α-iminonitriles

 

La réaction débute par l’attaque nucléophile de l’amine 2 sur l’aldéhyde 1 pour conduire à une α-hydroxyamine 3. Par déshydratation, l’imine 4 est obtenue et sa réaction avec le cyanure de triméthylsilyl présent dans le milieu conduit au composé 5 non isolé.

 

Fig. 11

 

Dans un second temps, l’IBX est activé par le bromure de tétrabutylammonium pour donner le complexe 6. Celui-ci réagit ensuite avec l’amine nucléophile pour donner le composé 8.

L’élimination d’une molécule d’eau permet alors de former l’α-iminonitrile et de l’acide iodosobenzoïque (IBA).

 

Fig. 12

 

Il a été montré qu’en l’absence de bromure de tétrabutylammonium la réaction était bien plus longue (de 24 à 72 h) et que les rendements étaient bien moindres (de 18 à 40 %). L’activation de l’IBX est donc un facteur déterminant pour le bon déroulement de cette réaction qui peut alors s’effectuer en quelques heures avec un excellent rendement (jusqu’à 99 %).

 

La stéréochimie Z de l’ α-iminonitrile formé peut s’expliquer en écrivant les formule projetés selon Newman de l’intermédiaire 8 :

 

Fig. 13 : État de transition expliquant la stéréochimie du produit final

 

La représentation de gauche est défavorable en raison d’interactions stériques générées par la proximité spatiale des groupes R1 et R2.

En revanche la représentation de droite minimise les interactions stériques et cette forme spatiale est donc favorisée par rapport à la précédente.

Puisque que la réaction va suivre l’intermédiaire présentant le moins d’interactions (une réaction suit le chemin réactionnel le plus bas en énergie et les interactions augmentent les niveaux d’énergie des intermédiaires) c’est le composé de stéréochimie Z qui est obtenu (le composé E proviendrait de la représentation défavorable de gauche).

 

 

5)     Quelques synthèses totales

 

a.       La braziline

 

Le composé 1 subit tout d’abord l’attaque nucléophile de l’intermédiaire issu de la déprotonation du composé stannylé par le butyllithium pour conduire au composé 2. Le groupe protecteur MEM est enlevé par un traitement à l’acide chlorhydrique dans le méthanol pour donner le phénol libre 3. Ce composé est oxydé par l’IBX pour donner le catéchol  4 qui subit une seconde oxydation par le PIFA (bis-trifluoroacétate de phényliodure – PhI(CF3CO2)2) conduisant à l’ortho-quinone 5. Celle-ci subit une réaction de tautomérisation sous l’action de la base du Hünig (diisopropyléthylamine - iPrNEt) pour donner le produit 6, thermodynamiquement plus stable.

Une réaction de cyclisation réalisée sous l’action d’iodure de lithium permet conduit au composé 7. L’hydrogénolyse du groupe benzyle (Bn = C6H5-CH2-) permet d’obtenir la braziline.

 

Fig. 14

 

 

b.      L’érinacine E

 

Le composé 1 subit une ouverture de l’époxyde sous l’action du thiophénol pour conduire au composé 2. La cétone est protégé sous forme d’acétal cyclique et le sulfure est oxydé et éliminé pour conduire à l’aldéhyde 3.

Le composé 4 subit une hydrogénation sur le Nickel de Raney pour enlever le groupe benzyle (Bn) puis le diol est protégé pour donner 5. L’alcool libre est protégé sous forme d’un groupe silylé puis l’acétal est ouvert régiosélectivement pour donner 6 dont l’alcool est remplacé par un atome d’iode sous l’action de l’iode et de triphénylphosphine pour donner 7.

 

Fig. 15

 

Le composé 7 subit une lithiation (l’iode est remplacé par du lithium) sous l’action du ter-butyllithium et le lithien intermédiaire est additionné sur l’aldéhyde 3 pour donner 8. L’alcool est ensuite réduit par une désoxygénation de Barton pour donner 10. Le groupe silylé (TBS) est enlevé en milieu acide et l’alcool obtenu est oxydé en cétone sous l’action du périodinane de Dess-Martin pour donner 11. Une réaction d’aldolisation permet alors d’obtenir 12.

L’alcool est transformé en chlorure par le chlorure de sulfuryle et l’élimination de HCl sous l’action du DBU permet – après clivage du groupe PMB sous l’action du DDQ) de former l’alcool 13. La réduction de la double liaison C=C par le diiodure de samarium conduit à 14.

L’addition de 2-bromopropène en présence de ter-butyl de lithium et de chlorure de cérium, l’hydrogénation du fragment ajouté et l’oxydation de l’alcool par le périodinane de Dess-Martin conduit à 15. L’élimination de l’alcool permet d’obtenir le composé 16. Le β-cétoester 17 est obtenu en utilisant le réactif de Mander suivie d’iodométhylation et de la réduction par SmI2.

 

Fig. 16

 

Le composé 18 est obtenu selon la séquence suivante : formation d’un énolate silylé, addition de PhSeCl et oxydation en sélenoxyde, fragmentation du sélénoxyde pour former une double liaison qui est finalement isomérisée sous l’action du DBU.

L’ester et la cétone sont réduis par le DIBAL-H pour donner 19. La double liaison est époxydée par un dérivé du vanadium, l’alcool primaire est protégé sous forme de groupe silylé (TBDPS) et l’alcool secondaire est oxydé en cétone par le périodinane de Dess-Martin.

L’ouverture de l’époxyde est réalisée sous l’action d’une base (le DBU) et l’alcool ainsi formé est protégé sous forme de benzoyle. La réduction de la cétone par un complexe chiral en présence de borane permet de former 22.

 

Fig. 17

 

Le composé 22 subit une réaction de glycosylation avec le thioglycoside pour former 23. Les groupes protecteurs sont enlevés par un traitement au fluorure de tétrabutylammonium (pour les groupes silylés) et à l’acide trifluoroacétique pour former 25. Les hydroxyles sont reprotégés sélectivement par le groupe TES et benzoyle pour former 27.

 

Fig. 18

 

Le composé 27 voit ses alcools allylique et secondaire transformés en aldéhydes et cétone selon une oxydation de Swern et une seconde oxydation permet de former le composé pentacylique 29. Le traitement par une base permet de former l’énolate 30 qui va s’additioner de façon intramoléculaire sur l’aldéhyde pour former 31 avec création d’un nouveau cycle. La migration finale du groupe benzoyle conduit à 32.

 

Fig. 19

 

La cétone du composé 32 est réduite par le borohydrure de sodium, qui clive également le groupe protecteur benzoyle pour former 33 dont le groupe protecteur silylé est éliminé par traitement au carbonate de potassium pour donner 34. Le composé final est obtenue en inversant la configuration d’un alcool, selon la séquence oxydation par l’IBX puis réduction sélective.

 

Fig. 20

 

 

c.       La (+)-dichroanone

 

Le produit 1 subit tout d’abord une énolisation puis l’énol est piégé par le chloroformiate d’allyle pour donner 2. Une réaction d’allylation de Tsuji catalysée par des sels de palladium conduit à 3 de façon énantiosélective. Une oxydation de Wacker permet d’accéder à la cétone 4 qui subit une cyclisation sous l’action d’hydroxyde de potassium conduisant à 5.

 

Fig. 21

 

Le composé 5 est déprotoné en α du carbonyle et l’anion réagit sur la méthyle vinyle cétone pour donner 6 qui est cyclisé dans le xylène sous l’action de l’hydroxyde de potassium pour conduire à 7. L’éther d’énol triflé 8 réagit ensuite selon un couplage de Kumada pour donner 9. Une réaction de formylation conduit à l’aldéhyde 10 qui donner 11 par une oxydation de Baeyer-Villiger. Ce dernier subit ensuite une série d’oxydation pour conduire à la (+)-dichroanone 12.

 

Fig. 22

 

La transformation de 11 à 12 s’explique selon la séquence suivante : oxydation du phénol en quinone 11a par l’IBX. La quinone obtenue est instable et est piégée par une addition 1,4 réalisée par le thiophénol pour donner par tautomérie le diphénol 11b. La quinone 11c est obtenue par oxydation réalisée par de l’oxygène et la saponification par l’hydroxyde de sodium du thioester conduit au composé final 12.

 

Fig. 23

 

Un poitn remarquable dans cette synthèse est l’absence totale de groupe protecteurs classiquement utilisés pour préparer des composés complexes. Cela nécessite une synthèse particulièrement bien pensée où les conditions opératoires de chaque étape doivent être compatibles avec les groupes fonctionnels non protégés.

 

 

d.      La (-)-galbumimima

 

Un couplage de Suzuki, catalysé par des sels de palladium, impliquant les composés 1 et 2 permet d’obtenir le produit 3. La formation de la liaison C-N catalysée par du cuivre conduit à 4. La déportection du groupe silylé, l’oxydation de l’alcool secondaire obtenu et la formation de l’éther d’énol silylé permet d’obtenir 5. Une réaction de métathèse entre l’aldéhyde allylique et l’acroléine conduit à 6 et une réaction de Diels-Alder permet de former 7.

 

Fig. 24

 

      La déprotonation de 8 par une base forte (butyl lithium) et son addition sur l’aldéhyde 7 suivie de la déshydratation réalisée par le sulfurane de Martin conduit à 9. Ce dernier est bromé par traitement au N-bromosuccinimide et une réaction de cyclisation radicalaire permet de former 10. La déprotection de l’ester d’énol silylé par un fluorure et la réduction de la cétone formée conduit à l’intermédiaire 11 qui par réaction avec l’imine permet de former le produit 12. L’alcool tertiaire est protégé sous la forme d’un groupe CBz par traitement au chloroformiate de benzyle pour donner 13. La fonction cétone masquée sous la forme de l’imine (avec l’oxazolidione) est libérée par hydrolyse acide et l’énone est formée par oxydation à l’IBX.

     La déprotection finale de l’atome d’azote protégé sous la forme d’un carbamate (groupe CBz) permet de former le produit naturel attendu.

 

Fig. 25

 

 

e.       L’abyssomicine C

 

L’amide de Weinreb 1 est transformée en thiol 2 et l’hydrogénation énantiosélective réalisée par un borane en présence d’un ligand chiral conduit à l’alcool allylique 3. Une réaction de Diels-Alder réalisée en présence d’un acide de Lewis conduit au composé 4. l’oxydation de la position en α de la lactone permet de former l’alcool 5 et le traitement par un anion radical (lithium + 4,4’-di-tert-butylbiphényl – LDBB) permet de réaliser l’élimination du thiol avec formation de la double liaison C=C (6).

L’époxydation réalisée par du vanadium et l’acétylation de l’alcool conduit à 7. La déprotonation réalisée par une base forte conduit à l’intermédiaire 8 qui réagit de façon intramoléculaire par ouverture de l’époxyde pour former 9. La protection de l’alcool sous former de groupe silylé conduit à 10.

 

Fig. 26

 

Le composé 10, en présence d’une base forte et d’une lactone chirale conduit au composé 11 ou la fonction cétone est masquée sous forme de dithiolane. L’oxydation de l’alcool primaire en aldéhyde par l’IBX et la réaction de celui-ci avec un réactif de Grignard conduit au composé 12. Une réaction de métathèse réalisée avec le catalyseur à base de ruthénium développé par Grubbs conduit au produit tétracylique 13. L’oxydation de l’alcool secondaire par l’IBX permet de former la cétone 14 et la déprotection du thiolane par le PIFA permet d’aboutir au composé 15. Celui-ci est l’atrop-abyssomicine C qui se transforme spontanément dans le chloroforme pour former l’abyssomicine C 16.

 

Fig. 27

 

  

f.        Le diazonide A

 

Dans un premier temps, le composé 1 est mis en présence d’un composé boré et de sel de palladium pour donner l’ester boronique 2.

 

Fig. 28

 

L’ester méthylique de la L-tyrosine voit sa fonction amine protégée sous la forme d’un carbamate (CBz) pour donner 4 qui va réagir selon une réaction de Friedel-Crafts avec la 7-bromoisatine 5 pour donner 6.

L’alcool tertiaire est réduit selon la séquence chloration/réduction pour donner 7. L’ester est réduit par traitement au borohydrure de lithium et l’amino-alcool formé est protégé sous forme d’acétonide. La fonction hydroxyméthyl est ensuite introduite par traitement au TMSCl (formation d’un énol silylé) puis réaction avec le formaldéhyde en présence de triflate d’ytterbium pour donner 9. La fonction alcool est ensuite protégée sous forme d’éther silylé pour donner 10. Les fonctions phénol et amide sont protégées sous la forme d’éthers benzyliques puis l’amide est réduite par traitement avec un composé boré (9-BBN) pour donner 12.

 

Fig. 29

 

Fig. 30

 

Les composés 2 et 12 sont mis à réagir selon un couplage de Suzuki pour former 13. Les groupes silylés sont éliminés par traitement avec le fluorure de tétrabutylammonium (TBAF), les alcools obtenus sont oxydés en aldéhydes et l’aldéhyde le moins encombré réagit ensuite avec le chlorhydrate d’hydroxylamine pour donner 14. Un couplage hétéropinacolique suivie d’un couplage peptidique avec le valinol protégé (FmocValOH) conduit à 15. L’alcool obtenu est oxydé en cétone par un sel de ruthénium (TPAP – tétrapropylammonium perrhuténate) pour donner 16 qui par traitement à l’oxychlorure de phosphore (cyclodéshydratation de Robinson-Gabriel) donne 17.

 

Fig. 31

 

L’acétonide du composé 17 est déprotégé par traitement acide puis l’alcool correspondant est oxydé en acide carboxylique par deux oxydation successives (IBX et NalO2). Le groupe protecteur Fmoc est clivé par traitement à la diéthylamine pour donner l’amine libre 18.

Une réaction de macrolactamisation est ensuite réalisée pour former le lactame (amide cyclique) 19. Le groupe benzyle porté par le phénol est ensuite clivé par hydrogénolyse et est remplacé par un groupe Cbz pour donner 20.

Fig. 32

 

Le composé 20 est chloré par le N-chlorosuccinimide (NCS) pour donner 21 dont le groupe Cbz protégeant la fonction phénol est clivé par traitement au trichlorure de bore pour donner 22. L’amide est réduite par le DIBAL-H pour donner l’intermédiaire 23 qui cyclise spontanément pour donner 24. L’hydrogénolyse du groupe Cbz protégeant l’amine, suivie d’un couplage peptidique avec l’acide carboxylique permet d’aboutir au diazonamide A 25.

 

Fig. 33

 

 

   

g.       La (-)-saraine A

 

L’un des hydroxyles du tartrate de diéthyle 1 est tout d’abord chloré par SOCl2 puis une substitution nucléophile par l’azoture de sodium conduit à 2. L’un des esters est réduit en alcool - par le complexe BH3.Me2S - qui est ensuite protégé sous forme d’éther silylé (3).

L’azoture est réduit en amine et sa réaction avec l’hydrochlorure de benzimidate de méthyle conduit à 4. Une addition de Michael permet ensuite d’obtenir le produit 5 qui va perdre le groupe Boc lors d’une thermolyse et l’amidation suivante, réalisée par AlMe3, permet de former 6. Une réaction d’allylation conduit à 7.

Un traitement acide permet de cliver l’oxazolidine et l’azote libéré est protégé sous forme de carbamate (Boc) pour donner 8 dont l’amide est réduite pour donner 9.

Le clivage du groupe silylé libère l’alcool primaire qui va par traitement basique donner la spirolactone 10.

 

Fig. 34

   

Le composé 10 cyclise en 11 par action d’un hydrure d’aluminium puis le traitement par du méthanolate de sodium induit une attaque nucléophile de l’alcoolate sur le groupe Boc pour donner 12. L’ozonolyse de la double liaison suivie de l’attaque d’un organomagnésien et d’une oxydation de Swern de l’alcool formé intermédiairement conduit à 13.

Une réaction de Wittig suivie du clivage du groupe TMS sur la partie nouvellement introduite permet de former l’aldéhyde 14 qui est transformé en éther d’énol silylé 15. L’imminium 16 est formé par action du trichlorure de bore sur 15 et il cyclise spontanément pour donner 17.

L’alcool primaire est protégé sous la forme d’un groupe TBS, l’aldéhyde est réduit en alcool qui est à son tour protégé sous forme de groupe TIPS pour donner 18.

Le tosylate sur l’amine est clivé par traitement au sodium dans le naphtalène et une amination réductrice conduit à 20. Une réaction de métathèse réalisée avec le catalyseur de Grubbs de première génération permet de fermer le cycle à 13 chaînons.

 

Fig. 35

 

Le composé 21 est hydrogéné sur palladium et le groupe TBS est clivé pour donner l’alcool libre 22 qui est protégé sous forme de groupe PMB avec réarrangement du squelette pour donner 23. Le groupe TIPS est clivé et le carbamate est ouvert sous l’action de KOH dans l’éthanol donnant 24. Par réaction avec un aldéhyde, 25 est obtenu. L’alcool libre est oxydé par l’IBX en aldéhyde qui va réagir avec un organomagnésien pour donner l’alcool 26. Le traitement par du fluorure de tétrabutylammonium permet de libérer l’alcool primaire 27.

 

Fig. 36

 

Les deux alcools sont protégés sous forme de groupe silylés et la protection de l’alcool primaire est clivée par traitement basique pour donner le diol monoprotégé 28. L’alcool libre est oxydé par le périodinane de Dess-Martin et l’aldéhyde intermédiaire est engagé dans une réaction de Wittig pour donner 29. Un couplage de Stille entre les parties iodée et stannylée conduit à 30. L’alcool primaire est libéré par traitement avec un hydrure d’aluminium. L’alcool primaire obtenu 31 est oxydé en aldéhyde 32 par le périodinane de Dess-Martin et les différents groupes protecteurs sont clivés par traitement au complexe acide fluorhydrique/pyridine pour donner la (-)-saraine A 33.

 

Fig. 37

 

 


 

[1] Westheimer F.H., Nicolaides W. ; J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 25 – Westheimer F.H. ; Chem. Rev., 1949, 45, 419 – Wiberg K.B., Mukerjee S.K. ; J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1884 – Rahman M., Rocek J. ; J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 5455 – Brownell R., Leo A., Chang Y.W., Westheimer F.H. ; J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 406