Synthèse du fluorobenzène

 

Nous allons ici synthétiser le fluorobenzène, une molécule structurellement très simple qui va nous permettre d’aborder la préparation des sels de diazonium, la réactivité des fluoroaryles ainsi que l’intérêt porté au fluor en chimie médicinale.

 

 

I. Présentation

 

1) La molécule

 

Le fluorobenzène est tout simplement un groupement benzénique (en rouge) sur lequel un hydrogène a été substitué par un atome de fluor (en bleu) :

 

Fig. 1

 

2) Le fluor en chimie médicinale

 

Le développement du fluor en chimie médicinale est abordé dans ce mini-dossier.

 

3) Les fluoroarènes en chimie organique

 

D’après le moteur de recherche SciFinder, le fluorobenzène intervient dans plus de 1600 réactions, principalement des réactions de substitution électrophile aromatique.

Nous ne verrons ici que quelques exemples récents de composés préparés à partir de cette molécule.

Des indanones (fig. 2) peuvent être préparés1 par réaction entre le fluorobenzène et le chlorure de crotonyle avec de bons rendements par irradiation micro-ondes.

 

Fig. 2

 

 Des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase II (COX II) susceptibles d’être utilisés comme anti-inflammatoires ont été préparés2 par substitution électrophile aromatique sur le fluorobenzène :

 

Fig. 3 : Inhibiteurs de la COX II.

 

Enfin, des colorants ont put être préparés par Carreira et coll3. Ils sont incolores dans les conditions classiques mais par irradiation UV, ils peuvent prendre des teintes jaune ou orange suivant la température à laquelle on l’irradiation est effectuée.

 

Fig. 4 : Colorants thermodépendants.

 

Toujours d’après SciFinder, le nombre de réactions mettant en jeu un noyau benzénique avec au moins un atome de fluor s’élève à plus de 350000… Bien évidemment, nous ne verrons ici que quelques unes de ces réactions.

 

Jieping Zhu et coll, via des réactions de substitution nucléophile aromatique sur des molécules aromatiques fluorés, ont pu préparer les composés suivants :

- le RA-VII4, une molécule naturelle (isolée de Rubia akane et Rubia cordifolia5) qui présente une bonne activité antitumorale via une inhibition de la synthèse des protéines ;

 

Fig. 5 : RA-VII

 

- la Sanjoinine G1, une molécule naturelle6a présentant une activité biologique6b responsable de son utilisation en médecine traditionnelle chinoise en tant que sédatif.

 

Fig. 6 : Sanjoinine G1

 

- des analogues structuraux7a de la vancomycine (un antibiotique7b glycopeptidique naturel7c). Il est utilisé chez les patients allergiques aux antibiotiques de type β-lactame telles que les pénicillines, pour le traitement des infections durant les chimiothérapies anticancéreuses et en traitement de dernier recours des infections par des bactéries gram positif7d.

 

Fig. 7

 

En 2003, Yu et coll8 rapportaient pour la première fois la possibilité de réaliser des couplages pallado-catalysés par réaction entre 2-nitrofluoroarènes – habituellement considérés comme non réactifs - et diverses molécules organiques :

 

Fig. 8

 

Une méthode originale de préparation de molécules biaryliques perfluorées a été décrite par Fagnou et coll9. Elle présente l’avantage de ne pas nécessiter des acides ou esters boroniques comme c’est le cas dans la réaction de Suzuki classiquement utilisée pour ce type de réaction (voir en annexe pour plus d’informations). Divers motifs aromatiques ou hétéroaromatiques peuvent ainsi être préparés :

 

Fig. 9

 

Enfin une benzodiazépine (fig. 7) (utilisable en tant que médicament du système nerveux central) présentant un motif aryle bi-fluoré et une très bonnes activité in vitro (récepteur 5-HT2A : 1,1 nM) a été préparée par Swain et coll10.

 

Fig. 10

 

 

4) Voie de synthèse

 

Nous allons ici suivre une voie de synthèse connue sous le nom de réaction de Balz-Schiemann11a-b.

Il s’agit tout d’abord de préparer le tétrafluoroborate de benzènediazonium via une réaction diazotation de l’aniline, puis de décomposer ce sel par la chaleur12 :

 

Fig. 11

 

 

 II. Mode opératoire

 

1) Préparation du tétrafluoroborate de benzènediazonium.

 

a. Matériels et produits utilisés

 

1. Ballon bicol de 500 ml

2. Ampoule de coulée isobare

3. Thermomètre + prise thermométrique

4. Agitateur magnétique

5. Bain eau/glace

6. Eprouvettes graduées de 100 et 50 ml

7. Filtre en verre fritté de porosité 3

8. Système de filtration sous vide

9. Eau distillée

10. Acide chlorhydrique concentré

11. Aniline

12. Nitrite de sodium

13. Tétrafluoroborate de sodium

14. Ethanol

15. Ether diéthylique

 

b. Mode opératoire

 

1. On réalise le montage suivant :

 

Fig. 12

 

2. Dans le ballon de 500 ml, on place 63 ml d’eau qu’on refroidi à 0°C au moyen d’un bain eau/glace.

3. On ajoute 63 ml d’acide chlorhydrique concentré puis 22,75 ml d’aniline tout en gardant la température entre 5 et 10°C ; On laisse revenir à 0°C.

4. On prépare une solution aqueuse de nitrite de sodium en dissolvant 18,25g de nitrite de sodium dans 37,5 ml d’eau qu’on place dans l’ampoule de coulée.

5. On additionne la solution de nitrite au milieu réactionnel goutte à goutte en gardant la température inférieure à 5°C.

Une fois l’addition terminée, on laisse 5 minutes sous agitation.

6. On prépare la solution de tétrafluoroborate de sodium en dissolvant 38 g de NaBF4 dans 75 ml d’eau, que l’on place dans l’ampoule de coulée.

7. On additionne la solution de NaBF4 au milieu réactionnel goutte à goutte en gardant la température inférieure à 5°C, puis on laisse 10 min sous agitation.

8. Le produit est filtré sur filtre en verre fritté et essoré sous vide.

9. Le solide est rincé par 3x15 ml d’eau glacée, 3x10 ml d’éthanol puis 2x15 ml d’éther éthylique.

10. Le solide est essoré sur le filtre puis séché sous vide pendant 2 heures.

 

 

2) Préparation du fluorobenzène

 

a. Matériels et produits utilisés

 

1. Ballon monocol de 250 ml

2. 2 ou 3 allonges coudées

3. Condenseur

4. 2 ballons bicol de 250 ml

5. Allonge coudée

6. Entonnoir

7. Bécher de 500 ml

8. Bains eau/glace

9. Chalumeau ou pistolet à air chaud

10. Ampoule à décanter de 50 ml

11. 2 erlenmeyers de 20 ml

12. Filtre en verre fritté de porosité 2

13. Ballon monocol de 25 ml

14. Petite colonne à distiller avec condenseur

15. Ballon de 10 ml.

16. Solution d’hydroxyde de sodium à 10%

17. Saumure (solution saturée en NaCl)

18. Sulfate de sodium anhydre

19. Tamis moléculaire 4 Å

 

b. Mode opératoire

 

1. On prépare le montage suivant :

 

Fig. 13

 

Fig. 14

 

2. On place le solide préparé précédemment dans le ballon de 250 ml. On place les deux ballons de récupération dans un bain eau/glace et dans le bécher 150 ml d’une solution d’hydroxyde de sodium à 10%.

3. On chauffe à l’aide d’une fine flamme la surface du solide placé dans le ballon jusqu’à ce que la décomposition débute.

Par la suite, on entretient la décomposition exothermique en chauffant doucement à l’aide d’un pistolet à air chaud.

4. En fin de décomposition, chauffer plus fortement le ballon de façon à chasser les dernières traces de fluorobenzène, mais en ne chauffant pas le résidu à sec.

Laisser refroidir en enlevant l’entonnoir du bécher de soude.

5. Le distillat récupéré dans les ballons est recueilli et lavé par 3x10 ml d’une solution d’hydroxyde de sodium à 10% puis par 10 ml de saumure.

6. Le distillat est ensuite séché sur Na2SO4 et filtré (sur filtre en verre fritté). Le filtrat est placé dans un ballon de 25 ml d’un système de distillation fractionnée.

On peut rajouter une centaine de milligramme de tamis moléculaire 4Å dans le ballon de distillation.

7. Le fluorobenzène est distillé (en éliminant les quelques premières gouttes). Il bout à 84°C.

8. Le produit est ensuite pesé et conservé dans un flacon en verre brun au réfrigérateur.

 

  

III. Résultats et discussion

 

1) Préparation du tétrafluoroborate de benzènediazonium

 

a. La réaction

 

La préparation du sel de benzènediazonium se fait par traitement de l’aniline par le nitrite de sodium en milieu acide froid.

 

Il y a premièrement formation d’acide nitreux HNO2 (A) qui se décompose ensuite en B selon la réaction suivante :

 

Fig. 15

 

L’espèce NO+ réagit ensuite en tant qu’électrophile avec l’aniline (nucléophile) selon :

 

Fig. 16

 

Le diazonium formé est une espèce très réactive stabilisée par mésomérie :

 

Fig. 17

 

On fait ensuite précipiter le sel de tétrafluoroborate (insoluble en milieu aqueux froid) en ajoutant du tétrafluoroborate de sodium. Il s’agit en fait tout simplement d’un échange de cations.

 

On travaille ici avec un excès d’acide par rapport à ce qu’il est nécessaire d’avoir pour former l’acide nitreux. Ceci pour deux principales raisons 

-         de cette façon, la transformation du nitrite de sodium en acide nitreux peut être considérée comme totale.

-         au cours de la formation du diazonium, l’aniline n’ayant pas encore réagi se trouve sous forme protonée (C6H5-NH3+). Cette forme est moins nucléophile que l’aniline et ne réagira donc pas avec le diazonium déjà formé pour donner des composés colorants de type diazo selon :

 

Fig. 18

 

Enfin, lorsque l’on travaille avec les diazoniums, il faut veiller à rester à des températures inférieures à 5°C tout d’abord car la réaction de diazotation est fortement exothermique et le sel de diazonium peu stable. De plus à une température de l’ordre de 50°C (facilement atteinte si la solution n’est pas refroidie), du phénol peut se former par attaque nucléophile de l’eau selon :

 

Fig. 19

 

Il est important de bien laver le solide, tout d’abord à l’eau pour éliminer l’acide en excès et les sels inorganiques solubles (NaCl, NaBF4 n’ayant pas réagi) ; puis à l’éthanol pour éliminer l’eau et les composés organiques restants (par exemple de l’aniline n’ayant pas réagie ou des composés diazos) et enfin à l’éther pour chasser l’alcool et accélérer le séchage.

Tous ces lavages ont pour but d’obtenir un sel de diazonium plus stable dans le temps et de le sécher. En effet, la présence d’eau lors de la décomposition par chauffage entraînera la formation de phénol, ce qui fera chuter le rendement de la seconde étape.

 

b. Résultats

 

Le tétrafluororoborate de benzènediazonium est obtenu sous la forme d’un solide beige :

 

Fig. 20

 

On obtient généralement en moyenne 35 g de tétrafluoroborate de benzènediazonium sec, ce qui représente un rendement de l’ordre de 70%.

 

c. Analyses

 

- Le produit fond avec décomposition à partir de 115°C13.

 

d. Produits utilisés14a-b

 

-         Acide chlorhydrique : HCl ; Corrosif

Risques : R 34 : Provoque des brûlures.

               R 37 : Irritant pour les voies respiratoires.

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste.

                                     S 36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux/du visage.

                                     S 45 : En cas d’accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l’étiquette).

 

-         Aniline : C6H5NH2 : Cancérigène, toxique, dangereux pour l’environnement.

Risques : R 23/24/25 : Toxique par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion.

                R 40 : Effet cancérogène suspecté – Preuves insuffisantes.

                R 48 : Risques d’effets graves pour la santé en cas d’exposition prolongée.

                R 50 : Très toxique pour les organismes aquatiques.

Conseils de prudence : S 28.6 : Après contact avec la peau, se laver immédiatement et abondamment avec du polyéthylèneglycol 400 et ensuite avec beaucoup d’eau.

                                    S 36/37 : Porter un vêtement de protection et des gants appropriés.

                                    S 45 : En cas d’accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l’étiquette).

                                    S 61 : Eviter le rejet dans l’environnement.

 

-         Eau distillée : H2O

 

-         Ethanol : C2H5OH ; Facilement inflammable.

Risque : R 11 : Facilement inflammable.

Conseils de prudence : S 7 : Conserver le récipient bien fermé.

                                    S 16 : Conserver à l’écart de toute flamme ou source d’étincelles. Ne pas fumer.

 

-         Ether diéthylique : C4H10O ; Extrêmement inflammable, nocif

Risque : R 12 : Extrêmement inflammable.

              R 19 : Peut former des peroxydes explosifs.

              R 22 : Nocif en cas d’ingestion.

              R 66 : L’exposition répétée peut provoquer dessèchement ou gerçures de la peau.

              R 67 : L’inhalation de vapeurs peut provoquer somnolence et vertiges.

Conseils de prudence : S 9 : Conserver le récipient dans un endroit bien ventilé.

                                     S 16 : Conserver à l’écart de toute flamme ou source d’étincelles. Ne pas fumer.

                                     S 29 : Ne pas jeter les résidus à l’égout.

                                     S 33 : Eviter l’accumulation de charges électrostatiques.

 

 

-         Nitrite de sodium : NaNO2 : Toxique, dangeureux pour l’environnement

Risques : R 8 : Favorise l’inflammation des matières combustibles.

                R 25 : Toxique en cas d’ingestion.

                R 50 : Très toxique pour les organisme aquatiques

Conseils de prudence : S 45 : En cas d’accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l’étiquette).

                                    S 61 : Eviter le rejet dans l’environnement.

 

-         Tétrafluoroborate de sodium : NaBF4 ; Corrosif

Risques : R 34 : Provoque des brûlures.

Conseils de prudence : S 25 : Eviter le contact avec les yeux.

                                    S 36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux/du visage.

                                    S 45 : En cas d’accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l’étiquette).

 

-         Tétrafluoroborate de benzènediazonium : C6H6N2. BF4 ; Explosif

 

 

2) Obtention du fluorobenzène

 

a. La réaction

 

Le sel de tétrafluoroborate d’arènediazonium préparé précedemment est décomposé par la chaleur avec libération concomitante d’azote (provenant du diazonium) et de trifluorure de bore (provenant de l’ion tétrafluoroborate). Cette réaction s’apparente à une substitution nucléophile par un fluorure :

 

Fig. 21

 

Lors de cette décomposition, l’azote et le trifluorure de bore (gazeux) se dégagent et le fluorobenzène distille.

 

Lors de cette étape, il est important de travailler calmement et de chauffer le solide doucement sans surchauffe locale. La réaction pourrait s’emballer et une explosion n’est pas à exclure.

De plus, on s’assurera que le montage est étanche car si l’azote produit n’est pas dangereux, le trifluorure de bore gazeux est en revanche corrosif et il n’est pas spécialement conseillé de le respirer.

On évitera les tuyaux en caoutchouc qui ont tendance à être rongés par BF3.

Il faudra toujours s’assurer que la sortie des gaz ne s’obstrue pas car près de 9 litres de gaz (azote et trifluorure de bore confondus) sont produits lors la décomposition et pourraient endommager le matériel par surpression.

  

Lors de la décomposition, le solide se mets à bouillir et noircir peu à peu :

 

Fig. 22 : Au début de la décomposition.

 

Fig. 23 : Après 10 minutes

 

 Il est prudent de garder à porter de main 200 ml de solution d’hydroxyde de sodium à 10% pour remplacer celle dans le bécher, sans quoi de jolies vapeurs de BF3 se répandront si la soude est entièrement consommée :

 

Fig. 24

 

Le lavage par une solution basique permet d’éliminer :

- le phénol qui peut se former lors de la décomposition

- les traces de BF3 dissout dans le fluorobenzène.

 

Le fluorobenzène est finalement purifié par distillation sur tamis moléculaire qui permet d’éviter que des traces d’eau ne soient entraînées.

  

b. Résultats

 

Le fluorobenzène est obtenue sous la forme d’un liquide incolore :

 

Fig. 25

 

On obtient en moyenne 10 g de fluorobenzène pur, soit un rendement d’environ 40 %.

 

Si l’on veut préparer de plus grosses quantités de fluorobenzène, il n’est pas conseillé de décomposer plus de 35 g de sel de benzènediazonium à la fois. Il est préférable d’enchaîner les décompositions en laissant refroidir le montage entre chaque chauffage.

 

c. Analyses

 

- Le fluorobenzène bout entre 84 et 86°C à pression atmosphérique.

- Le spectre infrarouge est disponible ici15.

- Le spectre RMN est disponible ici16.

- Le spectre de masse est disponible ici17.

 

d. Produits utilisés

 

-         Hydroxyde de sodium : NaOH ; Corrosif

Risque : R 35 : Provoque de graves brûlures.

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste.

 S 28.1 : Après contact avec la peau, se laver immédiatement et abondamment avec de l’eau.

 S 37/39 : Porter des gants et un appareil de protection des yeux/du visages.

 S 45 : En cas d’accident ou de malaise, consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l’étiquette).

 

-         Fluorobenzène : C6H5F ; Facilement inflammable

Risques : R 11 : Facilement inflammable.

Conseils de prudence : S 7 : Conserver le récipient bien fermé.

                                    S 16 : Conserver à l’écart de toute flamme ou source d’étincelles. Ne pas fumer.

                                    S 29 : Ne pas jeter les résidus à l’égout.

                                    S 33 : Eviter l’accumulation des charges électrostatiques.

 

-         Solution saturée en chlorure de sodium : NaCl

 

-         Sulfate de sodium : Na2SO4

 

-         Tamis moléculaire 4Å

 

-         Tétrafluoroborate de benzènediazonium : C6H6N2. BF4 ; Explosif

 

 

 IV. Bibliographie

 

1       Ma Y., Yin W., Zhao Y., J. Org. Chem., 2006, 71, 4312

2       Baruah B., Dasu K., Vaitilingam B., Vanguri A., Casturi S.R., Yeleswarapu K.R., Biorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 445

3       Carreira E.M., Zhao W., Org. Lett., 2006, 8, 99

4       Bigot A., Tran Huu Dau M.E., Zhu J., J. Org. Chem, 1999, 64, 6283

5a     Itokawa, H.; Takeya, K.; Mihara, K.; Mori, N.; Hamanaka, T.; Sonobe, T. Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, 1424

5b     Itokawa, H.; Takeya, K.; Mori, N.; Hamanaka, T.; Sonobe, T.; Mihara, K. Chem.

Pharm. Bull., 1984, 32, 284

6a     Han, B. H.; Park, M. H.; Han, Y. N. Phytochemistry, 1990, 29, 3315

6b     Joullié M., Richard D.J., Chem. Comm., 2004, 2011

7a     Bois-Choussy M., Neuville L., Zhu J., J. Org. Chem., 1996, 61, 9309

7b     Hubbard B.K., Walsh C.T., Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 730

7c     McCormick M.H., Stark W.M., Pittenger G.E., McGuire J.M., Antibiotics Annual 1955-1956. Medical Encyclopedia, Inc. New York, 1956, p 606.

7d     Lee J.G., Sagui C., Roland C., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 8384

8       Yu S., Kim Y.M., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 1696

9       Fagnou K., Lafrance M., Rowley C.N., Woo T.K., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 8754

10     Swain C.J., Teran A., Maroto M., Cabello A., Biorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16,  6058

11a   Balz G., Schiemann G., Ber., 1927, 60, 1186

11b   Schiemann G., J. Prakt. Chem., 1934, 140, 97     

12     Furniss B.S., Hannaford A.J., Smith P.W.G., Tatchell A.R., Vogel’s textbook of practical organic chemistry, 5e ed, Longman Scientific&Technical, John Wiley & Sons.

13     Point de fusion enregistré sur un Buchi B-545, non corrigé.

14a   Index Merck, Produits chimiques et réactifs, 2002

14b   http://www.acros.com/

15     Enregistré sur un spectromètre Nicolet 205 FT-IR.

16     Enregistré sur un spectromètre Brucker 500 MHz

17     http://www.aist.go.jp/RIODB/SDBS/cgi-bin/cre_index.cgi