Synthèse de l’acétone dibenzylidène

 

Nous allons ici préparer l’acétone dibenzylidène, une molécule structurellement simple qui va nous permettre de développer la réaction d’aldolisation croisée à partir de l’acétone et du benzaldéhyde, et dont les dérivés peuvent trouver des applications en catalyse, dans le domaine médical et en chimie organique.

 

I. Présentation

 

1) La molécule

 

La molécule d’acétone dibenzylidène est symétrique et composée d’une cétone (en rouge), de deux double liaisons C=C (en vert) et de deux noyaux benzéniques (en bleu) :

 

Fig. 1

 

Une autre façon de voir cette molécule consiste à regarder les atomes apportés par chaque réactif : le benzaldéhyde (en bleu) et l’acétone (en rouge) :

 

Fig. 2 : a) Benzaldéhyde / b) Acétone / c) Acétone dibenzylidène

 

En nomenclature IUPAC, il s’agit de la (1E,4E)-1,5-diphényl-penta-1,4-dièn-3-one.

 

2) Ses diverses applications

 

Cette molécule et surtout ses dérivés ont sus trouver des débouchés en catalyse organométallique et dans le domaine de la chimie médicinale et organique.

Voir les annexes pour des explications supplémentaires sur les applications.

 

a. La catalyse

 

Le Pd2(dba)3 est un catalyseur contenant du palladium au degré d’oxydation 0, stable à l’air et aisément manipulable.

Il s’obtient facilement à partir de DBA et d’un sel de palladium.

Il peut être employé dans différentes réactions organométalliques telles : la transmétallation (cross-coupling – Fig. 3), les réactions de Heck (version inter et intramoléculaires, respectivement Fig. 4 et 5), les réactions d’hydrogénation partielle d’alcynes (Fig. 6)…

 

Fig. 3 : Réaction de transmétallation1

 

Fig. 4 : Réaction de Heck intermoléculaire2

 

Fig. 5 : Réaction de Heck intramoléculaire3

 

Fig. 6 : Hydrogénation partielle d’alcyne4

 

b. La chimie médicinale

 

Les dérivés de l’acétone dibenzylidène peuvent trouver des applications intéressantes dans le domaine de la chimie médicinale, notamment comme analogues de la curcumine.

 

La curcumine (Fig. 7) est une molécule naturelle utilisée en tant qu’épice et colorant alimentaire, possédant de nombreuses activités biologiques : antioxydante, anti-inflammatoire, anticancéreuse, anti-VIH5a-e.

 

Fig. 7 : Curcumine

 

Les α-glucosidases sont des enzymes membranaires localisées dans l’intestin grêle, en partie responsables de la digestion des sucres.

Il a été démontré que ces enzymes jouent un rôle dans la diffusion dans l’organisme du virus du VIH et que des inhibiteurs de ces enzymes pourraient ralentir l’infection.

De plus, ces enzymes, intervenant dans le contrôle de la glycémie sanguine, sont des cibles thérapeutiques possibles pour le traitement du diabète.

Un analogue de la curcumine, de type acétone dibenzylidène, s’est révélé plus actif in-vitro que la molécule naturelle pour son action inhibitrice des α-glucosidases6 :

 

Fig. 8 : a) Curcumine, IC50 = 37,2 μM / b) Analogue, IC50 = 1,6 μM

 

Il existe dans le corps humain un facteur de transcription, le NFκB, impliqué dans la régulation de la réponse inflammatoire. Récemment, il a été démontré une implication de ce facteur de transcription dans le contrôle de l’apoptose (mort programmée de la cellule) et de la migration des cellules cancéreuses.

En effet, l’activation de ce facteur protège les cellules cancéreuses de l’apoptose induite par certains agents thérapeutiques et favorise la formation de métastases.

Des analogues de la curcumine, inhibant ce facteur ont été préparés et présentent une activité in-vitro intéressante7 :

Fig.  9 : Inhibition du facteur NFκB par : a) Curcumine, IC50 = 8,2 μM / b) Analogue, IC50 = 3,4 μM / c) Analogue, IC50 = 4,2 μM

 

 

c. En chimie organique

 

Les réactions faisant intervenir les dérivés de l’acétone dibenzylidène sont nombreuses. Nous pouvons cependant citer deux exemples récents :

 -         la synthèse d’azocinone par réaction domino : une cycloaddition [2+2] suivie d’un réarrangement de Cope8

 

Fig. 10 : Synthèse de dérivés d’azocinone à partir d’acétone dibenzylidène.

 

Ces composés présentent une certaine ressemblance avec les benzodiazépines, utilisées en traitement de certaines maladies du système nerveux central (Fig. 11), et pourraient donc faire l’objet de développements dans le domaine de la chimie médicinale.

 

Fig. 11 : Benzodiazépines utilisées comme médicaments du système nerveux central : a) Diazépam (VALIUM®) / b) Bromazépam (LEXOMIL®) / c) Lorazépam (TEMESTA®)9

  

-         la synthèse de composés spiro-dioxabicyclo[2.2.1]alcanes10

 

Fig. 12 : Synthèse de spiro-dioxabicyclo[2.2.1]alcane.

 

Le groupement dioxabicycloalcane est présent dans de nombreuses molécules naturelles  telles la frontaline11, les isogostérones12 et les loukacinols13 (Fig. 13).

Cette nouvelle réaction pourrait potentiellement être appliquée à la synthèse de ces molécules.

 

Fig. 13 : Molécules naturelles : a) Frontaline / b) Isogostérone A / c) Loukacinol A

 

3) Schéma de synthèse

 

Le DBA se prépare en une étape par condensation d’une molécule d’acétone avec deux molécules de benzaldéhyde en milieu basique, selon une réaction de double aldolisation :

 

Fig. 14

 

II. Mode opératoire

 

1) Matériels et produits utilisés

 

1. Ballon bicol de 500 ml

2. Ampoule de coulée de 100 ml

3. Prise thermométrique

4. Thermomètre

5. Barreau aimanté + agitateur magnétique

6. Bain eau/glace

7. Filtre en verre fritté, porosité 3

8. Système de filtration sous vide

9. Eprouvette de 125 ml

10. Ballon monocol de 100 ml

11. Réfrigérant

12. Benzaldéhyde

13. Acétone

14. Hydroxyde de sodium

15. Ethanol

16. Eau

17. Acétate d’éthyle

 

2) Réactifs et solvants

 

Produits

Masse molaire (g.mol-1)

Masse (g)

Quantité de matière (mol)

Equivalents

Volume (ml)

Benzaldéhyde

106,13

13

0,1225

2

12,38

Acétone

58,08

3,56

0,061

1

4,5

Hydroxyde de sodium

40,00

13,47

0,337

5,5

/

Ethanol

/

/

/

/

90

Eau

/

/

/

/

115

 

3) Mode opératoire

 

1. Réalisez le montage suivant :

 

Fig. 15

 

2. Placez 13,475 g d’hydroxyde de sodium dans le ballon et ajoutez 115 ml d’eau puis, une fois le solide dissout, 90 ml d’éthanol. Eventuellement refroidir au moyen d’un bain eau/glace.

3. Préparez un mélange de 12,38 ml de benzaldéhyde fraîchement distillé et de 4,5 ml d’acétone et placez-le dans l’ampoule de coulée.

4. Ajoutez goutte-à-goutte le contenu de l’ampoule au milieu réactionnel en gardant la température entre 20 et 25°C.

5. Une fois le contenu de l’ampoule ajouté, laissez 1 heure sous agitation vive.

6. Filtrez le solide sur un filtre en verre fritté, essorez-le bien.

7. Rincez le solide par de l’eau glacée jusqu’à neutralité des eaux de lavage.

8. Séchez le solide à l’étuve ou sous vide.

9. Recristallisez le solide dans l’acétate d’éthyle.

10. Filtrez, rincez le solide par quelques millilitres d’acétate d’éthyle glacé et séchez-le.

 

 

III. Résultats et discussion

 

1) La réaction14

 

Il s’agit ici d’une réaction de double aldolisation (car on fait réagir deux molécules de benzaldéhyde avec une d’acétone) croisée (car on fait réagir deux molécules différentes – un aldéhyde et une cétone), suivie de déshydratation.

La réaction se déroule comme suit :

 

Fig. 16

 

L’acétone 1 présente des protons acides qui peuvent être arrachés par une base forte pour donner l’énolate 2. Cet énolate va pouvoir réagir avec le carbonyle du benzaldéhyde 3 pour former un composé intermédiaire qui, par protonation, donne l’aldol 4. Cette β-hydroxycétone va subir une réaction de déshydratation en milieu basique (on parle de crotonisation) pour donner la 4-phénylbut-3-èn-2-one intermédiaire 5.

Ce composé va subir la même série de réactions (déprotonation, addition sur l’aldéhyde, protonation, déshydratation) pour conduire à l’acétone dibenzylidène 6.

 

Il est préférable d’utiliser du benzaldéhyde fraîchement distillé. En effet, cet aldéhyde est très facilement oxydable en acide benzoïque sous l’action conjuguée de la lumière et de l’oxygène. Sur de vieilles bouteilles de benzaldéhyde, on remarque souvent un dépôt de cet acide sur le goulot.

L’acide benzoïque présent dans du benzaldéhyde impur entraînera une baisse de rendement lors de cette synthèse.

 

La quantité d’alcool est calculée de façon à solubiliser rapidement le benzaldéhyde et garder le composé intermédiaire 5 en solution pour lui permettre de réagir plus en avant pour donner 6.

 

Au fur et à mesure de l’addition, on remarque tout d’abord un changement de couleur du milieu réactionnel (d’incolore à jaune) puis un trouble et enfin la précipitation du produit attendu (Fig. 17 à 22).

 


 

Fig. 17 : Avant ajout des réactifs.

 

Fig. 18

 

Fig. 19

 

Fig. 20

 

Fig. 21

 

Fig. 22 : En fin de réaction.


Le DBA étant pratiquement insoluble dans l’eau, il est possible d’en employer de grande quantité pour laver le composé brut des impuretés inorganiques qu’il contient, principalement de l’hydroxyde de sodium.

 

Fig. 23 : DBA avant recristallisation.

 

La recristallisation permet d’éliminer une partie des composés organiques insolubles dans l’eau, tels le benzaldéhyde et le composé intermédiaire 5 qui n’auraient pas réagis.

 

2) Résultats

 

On obtient 10,127 g d’un solide cristallin jaune, soit un rendement de 70,6 %.

 

Fig. 24 : DBA recristallisé dans l’acétate d’éthyle.

 

3) Analyses

 

-         Le composé présente un point de fusion de 111,6 – 112,6°C (θfus th = 110-111°C)15

      -         Le spectre infra-rouge est disponible ici16.

      -         Le spectre de masse est disponible ici17.

      -         Le spectre RMN est disponible ici18 (enregistré dans CDCl3).

  

4) Produits utilisés19

 

- Acétate d’éthyle : C4H8O2 ; Facilement inflammable, irritant.

Risque : R 11 : Facilement inflammable.

  R 36 : Irritant pour les yeux.

  R 66 : L’exposition répétée peut provoquer dessèchement ou gerçures de la peau.

  R 67 : L’inhalation de vapeurs peut provoquer somnolence et vertiges.

Conseils de prudence : S 16 : Conserver à l’écart de toute flamme ou source d’étincelles. Ne pas fumer.

 S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste.

 S 33 : Eviter l’accumulation de charges électrostatiques.

 

-         Acétone : C3H6O ; Facilement inflammable, irritant.

Risque : R 11 : Facilement inflammable.

  R 36 : Irritant pour les yeux.

  R 66 : L’exposition répétée peut provoquer dessèchement ou gerçures de la peau.

  R 67 : L’inhalation de vapeurs peut provoquer somnolence et vertiges.

Conseils de prudence : S 9 : Conserver le récipient dans un endroit bien ventilé.

                                    S 16 : Conserver à l’écart de toute flamme ou source d’étincelles. Ne pas fumer.

                                    S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste.

 

-         Acétone dibenzylidène : C17H14O

Conseils de prudence : S 24/25 : Eviter le contact avec la peau et les yeux.

 

-         Benzaldéhyde : C7H6O ; Nocif

Risque : R 22 : Nocif en cas d’ingestion.

Conseil de prudence : S 24 : Eviter le contact avec la peau.

 

-         Eau : H2O

 

-         Ethanol : C2H5OH ; Facilement inflammable.

Risque : R 11 : Facilement inflammable.

Conseils de prudence : S 7 : Conserver le récipient bien fermé.

                                    S 16 : Conserver à l’écart de toute flamme ou source d’étincelles. Ne pas fumer.

 

-    Hydroxyde de sodium : NaOH ; Corrosif.

Risques : R 22 : Nocif en cas d’ingestion.

                R 35 : Provoque des graves brûlures.

Conseils de prudence : S 26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste.

                                    S 36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux/du visage.

                                    S 45 : En cas d’accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l’étiquette).

 

 

 

IV. Bibliographie

 

1          Liebeskind L.S., Riesinger S.W. ; J. Org. Chem., 1993,58, 408

2          Bozell J.J., Vogt C.E. ; J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 2655

3          Nukui S., Sodeoka M., Shibasaki M.; Tetrahedron Lett., 1993, 34, 4965

4          Tani K., Ono N., Okamoto S., Sato F.; Chem. Com., 1993, 4, 386

5a        Sreejayan S., Rao M .N.A. ; J. Pharm. Pharmacol., 1994, 46, 1013

5b        Sreejayan S., Rao M .N.A ; Int. J. Pharm., 1993, 100, 93

5c        Reddy A.C., Lokesh B.R. ; Food Chem. Toxicol., 1994, 32, 279

5d        Nurfina A.N., Reksohadiprodjo M.S., Timmerman H, Jenie U.A., Sugiyanto D., Van der Goot H. ; Eur. J. Med. Chem., 1997, 32, 321

5e        Shao Z.M., Shen Z.Z., Liu C.H., Sartippour M.R., Go V.L., Heber D., Nguyen M. ; Int. J. Cancer, 2002, 10, 234

6          Du Z., Liu R., Shao W., Mao X., Ma L., Gu L., Huang Z., Chan A.S.C. ; Europ. J. Med. Chem., 2006, 41, 213

7          Weber W.M., Hunsaker L.A., Roybal C.N., Bobrovnikova-Marjon E.V., Abcouwer S.F., Royer R.E., Deck L.M., Jagt D.L.V. ; Biorg. Med. Chem., 2006, 14, 2450

8          Singh P., Bhargava G., Mahajan M.P., Tetrahedron, 2006, 62, 11267

9          Kirkiacharian S. ; Guide de chimie thérapeutique, 1996, Ellipses

10        Muthusamy S., Krishnamurthi J., Babu S.A., Sureh E. ; J. Org. Chem., 2007, 72, 1252

11        Whitesell J.K., Buchanan C.M. ; J. Org. Chem., 1986, 51, 5443

12        Tomono Y., Hirota H., Fusetani N., J. Org. Chem., 1999, 64, 2272

13        Loukaci A., Kayser O., Bindseil K.U., Siems K., Frevert J., Abreu P.M.; J. Nat. prod., 2000, 63, 52

14        Conard C.R., Dolliver M.A. ; Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, 1943, 167

15        Enregistré sur un appareil Buchi B540

16        Spectre IR enregistré sur spectromètre Nicolet FT-IR

17        http://www.aist.go.jp/RIODB/SDBS/cgi-bin/cre_index.cgi

18        Spectre RMN enregistré sur un spectromètre Brücker 500 MHz

19        Index Merck, Produits chimiques et réactifs, 2002