Approche générale vers la synthèse de produits naturels à base de tyramine

 

De nombreux produits naturels incorporant une unité tyramine ont pu être isolés depuis plusieurs dizaines d’années, généralement caractérisés par des activités biologiques intéressantes. L’aplysamine 6, présentant une activité anticancéreuse, est l’un des composés de cette famille le plus récemment isolé et qui a déjà fait l’objet de deux synthèses totales, l’une proposée par Ullah et Arafeh et la seconde par Erb.

 

Le groupe mené par Michael Organ rapporte aujourd’hui une approche globale vers les composés de cette famille, validée par une nouvelle synthèse totale de l’aplysamine 6 (1). La rétrosynthèse proposée se base sur une réaction d’alkylation de la fonction phénol de 2, obtenue par un couplage de Heck entre l’halogénure 3 et l’amide 4, lui-même formé à partir de l’amine 5.

 

Figure 1

 

L’originalité de cette synthèse peut se résumer en plusieurs points :

-         l’emploi de cette réaction de Heck pour préparer le motif amide cinnamique là où les deux synthèses précédentes mettaient en œuvre un couplage peptidique entre un acide cinnamique et la tyramine,

-         la mise en œuvre de réactions en flux continu et notamment d’un chauffage par irradiation micro-onde pour le couplage de Heck,

-         la possibilité de faire varier facilement les différents fragments, permettant d’envisager la synthèse de nombreux dérivés.

 

Nous ne détaillerons ici que les résultats visant à obtenir l’aplysamine 6. Dans un premier temps, la dibromotyramine 5 et le chlorure d’acryloyle sont mélangés en présence de la base de Hunig dans le DMF pour former l’amide 4, qui est ensuite engagé directement dans la réaction de Heck en présence de 3, d’acétate de palladium, de la base de Hunig et de bromure de tétrabutylammonium dans le DMF sous irradiation micro-onde pour former le composé 2 avec un rendement de 53 %.

La fonction phénol est ensuite déprotonnée par le KOTMS et alkylée pour former 6 avec un excellent rendement de 96 %. La fonction amide terminale est ensuite déprotégée par l’acide trifluoroacétique pour former l’aplysamine 6 (1) avec un rendement de 90 %.

 

Figure 2

 

Il s’agit ici d’une approche relativement générale permettant d’accéder aux composés incorporant un fragment tyramine de façon rapide et avec de bons rendements. Notons cependant que si chaque étape est bien réalisée en flux continu, les intermédiaires réactionnels sont généralement isolés et purifiés par chromatographie avec de les engager dans l’étape suivante.

 

 

Source : Achanta, S.; Liautard, V.; Paugh, R.; Organ, M. G. Chem. Eur. J. 2010, 16, 12797.