Vers la synthèse du leiodolide B

 

En 2006, le groupe de Fenical a isolé les leiodolides A (1) et B (2) à partir d’éponges marines et en a déterminé la structure. Ces composés sont caractérisés par la présence d’une macrolactone à 18 chainons comportant un oxazole et cinq centres asymétriques. Notons que le leiodolide B est très probablement dérivé du leiodolide A selon une réaction de bromoéthérification permettant la formation du cycle tétrahydrofurane et que la configuration du centre C13 est restée indéterminée. Ces composés ont montré une bonne activité contre certaines souches de cellules cancéreuses.

Intéressé par la structure peu commune du leiodolide B, le groupe mené par Alois Fürstner s’est lancé dans le développement d’une synthèse totale de ce composé.

 

Figure 1 : Leiodolides A et B

 

Intéressons-nous dans un premier à la synthèse de la partie comportant le tétrahydrofurane. Ainsi lorsque l’époxyde 8 est placé en présence de bromure de méthylmagnésium, de cyanure de cuivre et de triphénylphosphite, on observe l’ouverture du cycle et la formation de l’allène 9 qui se cyclise en 10 sous l’action de nitrate d’argent. Une réaction de bromo-estérification est ensuite réalisée par le NBS dans un mélange DMF/eau pour donner 11 qui conduit à 13 par quelques réactions de manipulation fonctionnelle.

 

Figure 2 : synthèse du tétrahydrofurane


La réaction de 13 en présence du lithien issu de (R)-14 (par une réaction d’échange halogène/lithium) permet d’accéder à un mélange de 15 et 16 (séparables par chromatographie – 15 est de plus recyclable en 16 selon une séquence oxydation/réduction de Luche). Finalement, le composé 19 est obtenu après quelques étapes de manipulation fonctionnelle. Notons que la réaction de 13 avec le lithien issu de (S)-14 permet d’accéder au diastéréomère 25, ce qui permettra d’établir avec certitude la configuration absolue du centre C13 de la molécule naturelle.

 

Figure 3 : synthèse des fragments 19 et 25

 

Le couplage entre 19 et le composé 39 déprotoné (au niveau du méthyl de l’oxazole permet de former 40 et quelques étapes conduisent à l’aldéhyde 44, qui est alors engagé dans une réaction de Wittig avec le sel de phosphonium 31 en présence d’une base forte pour former 45. Le traitement de ce composé par le méthylate de sodium permet de réaliser une double transestérification conduisant à 46 dont l’alcool primaire est oxydé en aldéhyde avant d’être engagé dans une réaction d’oléfination pour former 47. La déprotection de l’ester allylique suivie d’une macrolactonisation dans les conditions de Yamaguchi et de la déprotection de l’éther PMB permet de finalement d’accéder à l’ester méthylique (13R)-50 du produit naturel.

 

Figure 4 : Synthèse de la macrolactone

 

Reste alors à effectuer la comparaison des spectres RMN du produit synthétisé avec ceux du produit naturel pour s’assurer que l’on a bien préparé le bon produit. Je n’ose imaginer la surprise des chercheurs en remarquant la présence de plusieurs différences entre les spectres de deux produits. La saponification de l’ester méthylique en acide n’a pas permis d’éliminer ces différences, montrant de façon irréfutable que la forme acide/ester n’a que peu d’influence au niveau du spectre RMN. Ne pouvant expliquer à ce stade d’où pouvait provenir les différences observées, les chercheurs ont alors synthétisé les diastéréomères (13S)-50, (13R)-51 et (13S)-51. Malheureusement, aucun de ces composés ne possède un spectre RMN superposable à celui du produit naturel, ne permettant donc pas de valider l’une de ces structures comme étant le produit naturel.

 

Figure 5 : ensemble des diastéréomères synthétisés

 

Les spectres ne présentant que de faibles différences, il est fort probable que la structure globale du produit naturel soit correcte et que les différences proviennent d’un détail structurel. Les chercheurs n’excluent cependant pas que celles-ci puissent provenir d’impuretés présentent dans le produit naturel, le spectre RMN 13C originel ainsi qu’un échantillon n’étant pas disponibles.

Cet exemple montre clairement les difficultés auxquelles les chercheurs s’exposent lorsqu’ils se lancent dans la synthèse totale de produits naturels complexes, un sujet nécessitant de nombreux efforts et investissements et ne portant pas ses fruits de façon immédiate.

 

 

Source : Larivé, A.; Unger, J. B.; Thomas, M.; Wirtz, C.; Dubost, C.; Handa, S.; Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, DOI : 10.1002/anie.201005850