Synthèse efficace du praziquantel mettant en jeu une réaction multicomposant

 

La bilharziose est une maladie tropicale endémique due à un ver parasite, le Schistosoma, dont cinq espèces sont pathogènes pour l’homme et responsable de près de 300 000 décès par an pour plus de 700 millions de personnes vivant dans la zone endémique. Il a de plus été montré un lien entre bilharziose et VIH puisque la forme urinaire de la maladie peu entraîner la détérioration de la muqueuse vaginale et ainsi faciliter la transmission du virus.

 

Actuellement, le traitement de choix de cette maladie consiste en l’emploi de praziquantel (administré sous la forme d’un racémate), qui est peu cher et particulièrement actif puisqu’une seule dose permet généralement d’éradiquer le parasite.

Le laboratoire Merck a décrit une synthèse en cinq étapes de ce composé basée sur l’emploi d’une réaction de Reissert permettant de former intermédiairement une dihydroisoquinoline (Figure 1). Cette étape fait cependant intervenir un excès de cyanure de potassium, générant ainsi une importante quantité de déchets toxiques à retraiter. Le développement d’une synthèse plus rapide et plus éco-compatible devrait permettre d’abaisser le coût de fabrication du médicament et donc de faciliter son accès au plus grand nombre.

 

Figure 1

 

Le groupe mené par Alexander Dömling a récemment apporté une intéressante réponse à ce problème en proposant d’accéder à un intermédiaire avancé du praziquantel en une étape par l’emploi d’une réaction multicomposant (Figure 2). Ainsi la réaction entre l’isonitrile 2, le paraformaldéhyde 3, l’acide carboxylique 4 et l’amine 5 dans du méthanol à température ambiante permet de former le composé 6 avec un rendement quasi-quantitatif.

Et lorsque 6 est placé dans de l’acide méthansulfonique à 70 °C, on observe la déprotection de l’acétal en aldéhyde qui va alors réagir selon une réaction de cyclisation de Pictet-Spengler pour former la tétrahydroisoquinoline 1 attendue avec un rendement de 65 %.

 

Figure 2

 

Il s’agit donc de la plus courte synthèse du praziquantel connue à ce jour avec seulement deux étapes à partir de l’isonitrile 2 (lui-même accessible à partir de la phényléthylamine en seulement une étape). Cette approche a été validée par la synthèse d’un lot de 16 grammes de principe actif, sans purification par chromatographie, et devrait permettre de réduire de façon substantielle les coûts de production de ce médicament particulièrement important.

 

 

Source : Cao, H.; Liu, H.; Dömling, A. Chem. Eur. J. 2010, 16, 12296.