Découverte de nouvelles molécules agissant en tant que pièges d’agents neurotoxique organophosphoré par criblage haut-débit.

 

Les agents neurotoxiques organophosphorés sont des composés connut depuis les années 1930. Les plus représentatifs sont le sarin, le soman, le tabun et le VX (le plus toxique des quatre), tous considérés comme armes chimiques.

 

Fig. 1 : Agents de combat les plus connus.

 

Ils agissent en tant qu’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, une enzyme détruisant l’acétylcholine, un neurotransmetteur. Ce dernier est émis au niveau des synapses et est détruit une fois son rôle rempli. Ne pas le détruire entraîne diverses complications pouvant aller jusqu’à la mort, ce que permet justement de faire ces composés neurotoxiques.

 

Pour limiter les effets des neurotoxiques organophosphorés sur un être vivant, différents antidotes ont été développés, notamment l’injection d’un mélange d’atropine ou de la pralidoxime (2-PAM) par exemple. De même, la destruction des stocks accumulés pose parfois problème.

Ainsi, si des méthodes d’hydrolyse marchent bien sur les composés de la série G (sarin, tabun, soman), la destruction du VX est plus hasardeuse, principalement due à la plus grande stabilité de la liaison P-S par rapport aux liaison P-F et P-CN.

La découverte de nouveaux agents capables de détruire le VX sont donc vivement conseillés.

 

L’équipe menée Rachid Baati et Pierre-Yves Renard s’est intéressée au problème et à tout d’abord proposé une nouvelle méthode permettant de réaliser très rapidement plusieurs essais en parallèle pour juger de l’efficacité de nouveaux traitement selon la technique du criblage à haut-débit.

 

Les traitements agissent selon des réactions de substitution nucléophile sur le phosphore, détruisant le toxique.

Les chercheurs ont donc conçu une molécule composée du motif de base des organophosphorés, d’une chaîne carbonée contenant une fonction réactive masquée (démasquée par la réaction du traitement avec le phosphore) et un marqueur fluorescent (lui aussi libéré par la réaction du traitement avec le phosphore).

 

Fig. 2 : Schéma du fonctionnement de la molécule utilisée.

 

Fig.  3 : Fonctionnement prévu de la molécule. La réaction avec un agent de traitement libère le composé fluorescent.

 

La molécule suivante, de par sa solubilité en milieu aqueux a été choisie pour réaliser les tests. Ainsi en mélangeant cette molécule avec différents traitement, ces derniers réagissent par substitution nucléophile sur le phosphore, libérant le colorant fluorescent.

Plus la fluorescence est marquée, plus le traitement est efficace.

 

Fig. 4

 

Fig. 5 : réprésentation de la grille d’essais réalisés. Plus la coloration est foncée, plus le traitement est actif.

 

Différentes molécules ont montré une intéressante activité, testée par la suite sur un analogue moins toxique que le VX. Ces tests supplémentaires ont permi d’identifier une molécule réagissant légèrement plus rapidement que le 2-PAM classiquement utilisé.

 

Fig. 6 : A droite, la molécule ayant montré la meilleure activité. A gauche , le 2-PAM classiquement utilisé en traitement.

 

 

Source : Louise-Leriche L., Paunescu E., Saint-André G., Baati R., Romieu A., Wagner A., Renard P.-Y., Chem. Eur. J., 2010, DOI : 10.1002/chem.200902986