α-trifluorométhylation d’aldéhydes énantiosélective

 

L’ajout de fluor ou de groupes fluorés (tel le trifluorométhyle) est une approche couramment utilisée en chimie médicinale pour augmenter la sélectivité d’un médicament pour sa cible, augmenter sa lipophilie et sa stabilité métabolique vis-à-vis des enzymes.

 

Différentes méthodes de trifluorométhylation ont déjà été développées par le passé et l’équipe de David MacMillan rapporte aujourd’hui ses travaux sur la mise au point d’une réaction énantiosélective d’α- trifluorométhylation d’aldéhydes.

 

La réaction met en jeu un donneur de groupe trifluorométhyle électrophile (le réactif de Togni 1), un aldéhyde et l’organocatalyseur chiral 3.

 

 

En présence d’un acide de Lewis, tel le CuCl à -20°C dans le chloroforme, un composé présentant le groupe CF3 en α de l’aldéhyde est obtenu avec un excellent rendement (94 %) et une très bonne énantiosélectivité (86 %).

 

 

La réaction est compatible avec différents aldéhydes aliphatiques, encombrés ou non et lorsque des aldéhydes chiraux sont utilisés, la diastéréosélectivitée de la réaction est très bonne (> 20/1).

 

 

Les aldéhydes peuvent être par la suite réduits en alcools, oxydées en acides ou encore engagés dans des réactions d’amination réductrice pour donner une amine secondaire.

 

Un mécanisme expliquant la réaction est proposé : l’aldéhyde réagit avec le catalyseur chiral pour donner l’ènamine 4. En présence d’un acide de Lewis, le réactif de Togni 1 donne l’iodonium 2. L’énamine 4 réagit sur 2 pour donner 5 via la formation d’une liaison C-I. Une élimination réductrice permet de former 6 par transfert du groupe CF3 en α de l’aldéhyde. L’hydrolyse de l’imminium 6 permet de former l’aldéhyde et de régénérer le catalyseur.

 

 

Une bien jolie méthode permettant de fonctionner des aldéhydes de façon énantiosélective, mettant uniquement en jeu des réactifs commerciaux.

 

 

Source : Allen A.E., MacMillan D.W.C., J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI : 10.1021/ja100748y