Découverte fortuite de nouveaux analogues de l’épothilone

 

Depuis leur découverte en 1995, les épothilones A à D ont fait couler beaucoup d’encre en raison de leur remarquable activité anticancéreuse.

La chimie, la biologie et les relations structure/activité de ces molécules ont été largement étudiées et différents analogues sont actuellement en développement pour peut-être devenir des médicaments. L’un d’eux a même déjà été approuvé pour le traitement de certains cancers du sein.

 

Il est connu que les épothilones se fixent sur la tubuline, une protéine dont la polymérisation en microtubules est l’une des phases clé de la réplication cellulaire. En revanche, la structure spatiale de la molécule qui se fixe sur le site l’est bien moins et différentes possibilités ont pu être évoquées.

Pour tenter de limiter les choix, l’équipe menée par David Kingston et James Snyder a envisagé la synthèse des dérivés 5 et 6 des épothilones B et D présentant une structure bicyclique.

 

 

Il a ainsi été envisagé que ces analogues 5 et 6 puissent être accessibles en utilisant une réaction de métathèse permettant la fermeture du cycle au niveau de la double liaison C=C à partir des dérivés monocycliques.

Mais lorsque ceux-ci furent placés dans les conditions de métathèse, les molécules attendues ne furent pas obtenues. A la place, de nouvelles structures présentant une lactone supplémentaire à cinq chaînons.

 

 

Pour expliquer le fait que la métathèse n’ait pas lieu, il est supposé que la tension de cycle de la molécule initialement envisagée soit trop importante et que la double liaison du motif acryloyle ne soit pas assez réactive.

 

Un mécanisme inspiré de précédents dans la littérature est proposé pour rendre compte de cette réaction. Dans un premier temps, la molécule 23 et le catalyseur de métathèse réagissent ensemble selon le mécanisme classique pour donner 25. En l’absence de réactivité de la double liaison du motif acryloyle, l’hydroxyle peut alors réagir sur le complexe pour donner 27 avec perte d’hydrogène. L’hydrolyse de 27 conduit par la suite à 17.

 



 

Les épothilones 17 et 18 furent synthétisées selon le même schéma et il est apparu que ces composés possédaient une activité aussi bonne que celle de l’épothilone D.

 

 

De quoi donner de nouvelles idées aux chimistes pour la préparation de nouveaux analogues encore plus actifs !

 

 

Source : Chen Q.-H., Ganesh T., Jiang Y., Banerjee A., Sharma S., Bane S., Snyder J.P., Kingston D.G.I., Chem. Commun., 2010, 46, 2019