Isolement et caractérisation d’un nouvel antibiotique de type polythioamides d’origine bactérienne

 

 

Les bactéries sont des organismes vivants ne possédant pas de noyaux, capables du meilleur (synthèse d’antibiotiques, dégradation de matière organique – dans notre système digestif par exemple) comme du pire (toxine tétanique, botulique).

 

Il est possible de classer les bactéries en deux grandes familles : les aérobie (se développant en présence d’oxygène) et les anaérobie (se développant en l’absence d’oxygène). Parmi ces dernières, celles appartenant au genre Clostridium sont parmi les plus importantes. Elles peuvent être utilisées pour la destruction des déchets cellulosiques, synthèse de nouveaux composés…

 

Jusque là, et malgré les très nombreuses études réalisées sur ces bactéries, aucun métabolite secondaire n’avait pu être isolés, bien que des études aient montrés que les gènes permettant leurs biosynthèses soient présents, mais non activés dans les conditions de culture au laboratoire.

 

L’équipe menée par Christian Hertweck a récemment isolé un métabolite secondaire d’un de ces bactéries (Clostridium cellulolyticum (ATCC 35319)) en activant ces gènes.

En cultivant celle-ci dans des conditions de pH strictement contrôlées, aucun métabolite secondaire n’avait pu être mis en évidence. De même en rajoutant différents additifs (connus pour pouvoir activer des gènes dormants) au milieu de culture, toujours pas de trace de métabolite.

 

Cette bactérie étant isolée à partir de compost d’herbe, les chercheurs eurent l’idée d’ajouter au milieu de culture un extrait aqueux de terre. Dans ces conditions, ils observèrent la formation majoritaire d’un nouveau composé, un métabolite secondaire d’un genre nouveau : la closthioamide.

 

Figure 1 : A gauche : spectre HPLC des extraits de culture bactérienne dans a) un milieu de culture complexe, b) un milieu de culture complexe plus un extrait de sol (détection UV à 270 nm). En bas à droite une photographie de C. cellulolyticum, échelle 1µm.

 

 

Ce composé est unique pour plusieurs raisons :

-         sa structure symétrique est relativement rare,

-         la présence de six groupes thioamides ! Du jamais vu ! Le groupe thioamide est très rare en chimie des produits naturels puisque seulement quatre composés sur environ 170 000 produits naturels en possèdent un. En revanche, la répétition six fois de cette thioamide dans une même molécule est une grande première !

-         son activité biologique très intéressante : activité antibiotique contre le staphylocoque doré résistant à la méthicilline, contre les entérocoques résistants à la vancomycine (aussi actif que la ciprofloxacine, le traitement de référence contre ces bactéries), action antiproliférative et cytotoxique (propriété de base des anticancéreux).

 

Il a pu être montré que ces propriétés biologiques étaient dues aux six motifs thioamides puisque l’analogue amide ne présente aucune activité.

 

La grande question qui reste est : comment expliquer la formation de la closthioamide ?

En effet, en tant que bactérie anaérobie, le métabolisme de cette bactérie doit être régulé pour limiter la formation de produits non nécessaire à la survie de la bactérie. On comprend donc que certains gènes ne soient pas exprimés par la bactérie.

Dans certains cas, les chercheurs savent activer des gènes dormant en incorporant aux milieux de culture des composés inédits pour la bactérie.

On peut donc se demander comment la bactérie peut activer ses gènes dormants codant pour la biosynthèse de la closthioamide alors que le produit rajouté fait parti de son habitat naturel.

 

La question reste pour le moment ouverte !

 

 

Source : Lincke, T.; Behnken, S.; Ishisa, K.; Roth, M.; Hertweck, C. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, DOI : 10.1002/anie.200906114