Synthèse totale de la psychotrimine et des kapakahines B et F (et en grande quantité s’il vous plait…)

 

La psychotrimine est un alcaloïde indolique possédant une activité cytotoxique contre des cellules cancéreuses du colon et du poumon et les kapakahines ont montré une activité cytotoxique prometteuse.

Cependant la faible disponibilité de ces composés (0,3 mg de kapakahines B isolé à partir de 840g d’extrait d’éponges) limite leur étude approfondie. Si l’on prend également en compte leurs structures originales, ces composés deviennent des cibles rêvées pour le chimiste organicien.

 

 

L’équipe menée par Phil Baran s’illustre régulièrement par la synthèse de produits naturels complexes. Les chercheurs ont récidivé une fois de plus en mettant au point une synthèse de ces trois produits, et sur des quantités supérieures au gramme là où de nombreuses synthèses totales ne permettent de préparer que quelques malheureux milligrammes de produits.

 

Ces synthèses se basent sur une réaction développée par Baran où une iodoaniline réagit avec un dérivé du tryptophane en présence de N-iodosuccinimide pour donner le composé tricylique 53 avec un rendement de 79 %.

 

 

Ainsi en partant du composé 105 et de la 2-iodoaniline, le composé 101 a pu être préparé avec un rendement compris entre 61 et 67 %. Le noyau indolique est installé par une réaction de Larock entre 101 et 103 en présence d’acétate de palladium avec un rendement de 85 %. Un couplage de Buchwald-Goldberg-Ullman permet d’accéder à 107 dont les méthylcarbamates sont transformés en amines méthyliques par réaction avec le Red-Al pour donner la psychotrimine 1.

Une synthèse très courte, avec un rendement global de 41 à 47% à partir de 105, permettant la synthèse de 2,5g du produit naturel.

 

 

La synthèse des kapakahines commence avec la même réaction que précédemment : action de N-iodosuccinimide sur un mélange de 2-iodoaniline et de 120 pour donner les composés 102a-c (avec différents groupes protecteurs : Boc, CBz et Fmoc).

 

 

Le motif tripeptidique 116 est ensuite préparé à partir de 121 par un couplage de Knochel catalysé par du cuivre et du zinc pour donner 122, dont la fonction acide est saponifiée par de l’hydroxyde de lithium avant d’être engagée dans un couplage peptidique classique pour donner 116.

 

 

Le composé 102b est engagé dans une réaction de Larock avec 116 permettant la formation du noyau indole 123.

 

 

La fonction benzyl protégeant l’acide carboxylique est déprotégée par hydrogénolyse, une réaction d’isomérisation et un couplage peptidique permettent ensuite de former le composé 132.

Lors de cette réaction le composé 124 est également isolé à hauteur de 6 %. Essayons de voir d’où vient ce produit…

L’hydrogénolyse permet de former le composé 136. Une réaction d’isomérisation permet de former 138 à partir de 136 en passant par la forme ouverte 137. L’amine primaire (rouge) de 138 peut alors réagir avec l’amine pour donner 132.

Regardons de plus près l’intermédiaire 136… Nous y voyons une amine secondaire (rouge) qui si elle est moins réactive que l’amine primaire de 138 n’est reste pas moins capable de réagir avec la fonction acide pour donner 124.

 

 

La saponification de la fonction ester méthylique de 132 permet de former intermédiairement l’acide qui cyclise avec l’azote de cycle indole en présence de chlorure d’oxalyle pour donner la kapakahine F (2) après déprotection (plus d’un gramme de produit synthétisé).

Le couplage peptidique de l’amine primaire permet ensuite de former la kapakahine B (3).

 

 

De jolies synthèses, courtes et avec de bons rendements permettant un accès rapides à de grandes quantités de structures complexes.

 

 

Source : Newhouse T., Lewis C.A., Eastman K.J., Baran P.S., J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI : 10.1021/ja1009458