La nanofiltration des produits issus de la chimie click : purification du produit et récupération du catalyseur

 

 

La chimie click regroupe plusieurs réactions chimiques sélectives, puissantes et presque totalement fiables, répondant à un ensemble de critères (assez subjectifs et pas toujours applicables) édités par Barry Sharpless.

Parmi les réactions click, la cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen est probablement l’une des plus employée. Elle fait intervenir un azoture et un alcyne terminal qui réagissent sous l’action de sels de cuivre I pour donner un groupe triazole.

 

 

Cette réaction a été appliquée avec succès à la synthèse de nombreux composés possédant une activité biologique et à la fonctionnalisation de polymères.

L’un de ses inconvénients est l’élimination des sels de cuivre résiduels, contaminant le produit final. En effet, les agences européennes de contrôle de médicaments impose des doses limites en cuivre dans les produits administrés par voie orale de 50µg/kg et par injection de 10 µg/kg, doses qu’il est parfois difficile de respecter avec ces réactions.

 

Parmi les stratégies développées pour limiter au maximum la présence de cuivre dans le produit final, nous pouvons citer la mise au point de réactions ne faisant tout simplement pas intervenir de cuivre, au encore de diverses méthodes de purification (distillation, extraction, usage de fluides supercritiques, de liquides ioniques…). Ces méthodes présentent généralement l’inconvénient de ne pas permettre la récupération du catalyseur métallique sous une forme active.

L’immobilisation du catalyseur sur un support solide (catalyse hétérogène) a également été testée, mais les vitesses de réaction sont dans ce cas bien inférieures à celles des systèmes homogènes.

 

Le développement récent des membranes de nanofiltration résistantes à de nombreux solvants (tel le diméthylformamide – DMF – classiquement utilisé pour dissoudre les constituants de ces mêmes membranes) a déjà permis par le passé de réaliser la filtration de différents systèmes catalytiques à base de palladium, cobalt, ruthénium…

L’équipe du professeur Vankelecom a récemment appliqué ces membranes à la filtration du milieu réactionnel de réaction de cycloaddition de Huisgen avec succès.

La réaction de Huisgen a lieu sur des polymères, dans le DMF, en présence de bromure de cuivre et de pentaméthyléthylènetriamine (générant in-situ le catalyseur actif).

 

Cette équipe a tout d’abord préparé différentes membranes, testées en nanofiltration sous pression (10 bars). La meilleure membrane fut ensuite engagée dans la mise au point d’un système de polyfiltration.

En effet, une seule filtration ne permettant pas la purification totale du produit attendu il fut proposé de reflitrer le résidus restant sur le filtre en le rediluant dans un peu de DMF.

 

 

Après cinq filtration, il apparaît que le filtrat est composé uniquement de sels de cuivre, récupérés à hauteur de 98,9 %, tandis que le résidu est composé du produit polymérique issu de la réaction et de seulement 3ppm de cuivre.

Les agences de contrôle préconisant une limite de 15ppm en cuivre, nous pouvons dire que l’équipe de Vankelecom a atteint son but !

 

Il a cependant été noté une augmentation de la perméabilité de la membrane à la suite des filtrations répétées, encore non expliquée totalement.

Il ne reste plus qu’à appliquer cette technique à la filtration de molécules plus petites que les polymères employés (ce qui semble plus complexe étant donné qu’il faut une différence de masse moléculaire notable entre le catalyseur et les produits pour avoir une bonne séparation).

 

 

Source : Cano-Odena, A.; Vandezande, P.; Fournier, D.; Camp, W.V., Du Prez, F.E., Vankelecom, I.F.J. Chem. Eur. J., 2009, DOI : 10.1002/chem.200901659