Synthèse totale d’hybrides de Taxol®, discodermolide et dictyostatine et évaluation de leur activité cytotoxique

 

Les médicaments dont la structure est inspirée de celle de produits naturels se rencontrent couramment de nos jours. Nous pouvons ainsi citer le Taxol® et son analogue semi-synthétique Taxotère® qui sont deux médicaments utilisés en traitement clinique de nombreux cancers.

 

Le discodermolide et la dictyostatine sont deux molécules isolées à partir d’éponges et qui ont montré d’intéressantes activités biologiques contre les cellules cancéreuses. Elles agissent en ciblant la même cible que le Taxol®, à savoir la tubuline (protéine s’assemblant lors des divisions cellulaires).

Diverses études ont permis de montrer que le site sur lequel ces trois molécules agissent est le même. Des modèles moléculaires ont également mis en évidence de nombreuses similitudes quand à la conformation des molécules étudiées dans ce site.

Ainsi le discodermolide et la dictyostatine adoptent globalement la même conformation spatiale dans le site, laissant présager que des hydrides discodermolide/dictyostatine pourraient avoir une bonne activité biologique, chose faite en 2008 par l’équipe de Ian Paterson.

 

Fig.1: Agents stabilisants les microtubules : Taxol® (1), Taxotère® (2), discodermolide (3), dictyostatine (4). Configuration active des composés dans le site de la tubuline du discodermolide (vert), dictyostatine (bleu) et du Taxol® (rouge).

 

Lorsque l’on superpose dans le site de liaison de la tubuline le discodermolide, la dictystatine et le Taxol®, il est possible de se rendre compte que la chaine latéral du Taxol (N-benzoyl-(2’R, 3’S)-3-phénylisosérine) occupe une région de l’espace non exploitée par les deux autres molécules.

La synthèse d’hydrides discodermolide/dictyostatine/Taxol® incorporant cette chaine latérale a donc été entreprise par l’équipe de Ian Paterson, avec d’intéressants résultats.

 

D’un point de vue chimique, le laboratoire s’appuie sur sa grande expérience de la manipulation de ces composés et passe par des protections sélectives des hydroxyles en positions 7 et 9 de l’hybride 6 pour préparer une petite bibliothèque d’hybrides.

 

Du point de vue de l’activité biologique, tous les composés nouvellement synthétisés ont montrés une activité cytotoxique.

Le produit le plus actif dans la série trihybride (discodermolide/dictyostatine/Taxol®) a montré une activité cytotoxique de 86 nM contre une lignée de cellules tumorales de pancréas (PANC-1), à mettre en relation avec les activités relatives du Taxol® (20 nM), du discodermolide (59 nM) et de la dictyostatine (3 nM).

En revanche, un intermédiaire de synthèse ne présentant pas la chaine du Taxol® a montré une excellente activité de 14 nM.

 

Ces résultats montrent clairement que le cœur polycylique du Taxol® (de type baccatine) peut être remplacé par d’autres motifs cycliques sans une grosse perte de l’activité biologique, laissant la porte ouverte à la synthèse de nouveaux analogues.

 

 

Source : Paterson, I.; Naylor, G.J.; Fujita, T.; Guzman E.; Wright, A.E. Chem. Commun., 2010, 46, 261