Synthèse totale du Largamide H

 

Le largamide H a récemment été isolé à partir d’une cyanobactérie Oscillatoria sp. Sa structure fut déterminée par spectrométrie de masse, résonnance magnétique nucléaire et chromatographie liquide haute performance chirale.

Cette molécule se compose d’un macrocyle à 31 chainons, comportant 10 centres stéréogènes, des aminoacides hydroxylés et dérivés d’acide amino-butyrique insaturés.

 

 

La synthèse totale de ce composé présente quelques intéressants challenges : la fermeture du macrocyle, la synthèse asymétrique des acide aminés hydroxylés et l’incorporation des acide amino-butyriques insaturés dans le cycle.

En effet ces motifs sont connus pour être de mauvais partenaires de couplage peptidiques, étant à la fois de mauvais électrophiles et connus pour être des accepteurs de Michael, réagissant avec des nucléophiles.

 

Pour outrepasser ces problèmes, l’équipe de Tao Ye a décidé d’employer une technique qui se fait rare en synthèse totale et faisant intervenir du sélénium. En effet, il est connu que sous l’action d’un oxydant, les séléniures s’oxydent en sélénoxydes capables de réaliser une élimination de stéréochimie syn controlée, permettant d’installer les doubles liaisons du largamide H à partir du dérivé sélénié 2.

 

 

Les fragments 3 et 4 sont préparés par différents couplages peptidiques. Ceux-ci sont ensuite engagés dans un couplage peptidique en présence de HATU et de DIPEA pour donner le précurseur de cyclisation avec un rendement de 58 %.

La cyclisation à lieu dans les mêmes conditions de couplage avec un rendement de 46 % pour donner 2.

L’oxydation des séléniures en sélénoxydes à lieu sous l’action périodate de sodium. La syn élimination survient alors pour donner le largamide H avec un rendement de 60 %.

 

Bref, une jolie synthèse faisant intervenir la syn élimination de sélénoxyde - réaction désormais assez peu appliquée à l’heure où le chimiste dispose de nombreux autres outils pour synthétiser des doubles liaisons – sachant se révéler très utile dans certains cas !

 

 

Source : Liang, S.; Xu, Z.; Ye, T. ChemComm., 2010, 46, 153