Synthèse totale de la célogentine C par activation de liaisons C-H

 

La célogentine C est un peptide, isolé des graines de Celosia argentea, qui présente une bonne activité cytotoxique agissant par inhibition de la polymérisation de la tubuline (l’une des phases de la réplication cellulaire).

 

 

Cette molécule présente deux principales particularités : une liaison entre le carbone 6 d’une leucine et le carbone en position β d’un résidu tryptophane d’une part et une liaison entre la position C2 du même tryptophane et l’azote N1 d’un résidu histidine.

Si la formation de cette seconde liaison est connue, la première pose plus de problèmes et peu d’approches ont été couronnées de succès.

 

 

D’un point de vue purement biosynthétique, il y a des chances que ce motif soit formé par des couplages oxydants. L’équipe de Gong Chen a pensé qu’il devrait être possible de former ces liaisons par voie chimique classique en partant des précurseurs directs par des réactions de fonctionnalisation de liaisons C-H.

 

 

Intéressons-nous tout d’abord à la première liaison entre le dérivé de type leucine (Leu) et le tryptophane (Trp). En se basant sur des travaux précédents d’autres groupes, Chen a développé une très jolie réaction de fonctionnalisation de liaison C-H dirigée par un groupe quinoline.

En effet, lorsque le composé 2 est placé en présence de sels de palladium, il y a formation de l’intermédiaire 4. Il s’agit d’un palladacycle (cycle comprenant un atome de palladium) où le palladium s’est inséré dans la liaison C-H de la leucine. Le palladium est alors stabilisé par le groupe quinoline et il peut réagir avec un iodure d’aryle pour donner le produit 5 avec un bon rendement.

 

 

Cette méthode fut alors appliquée à la synthèse de la célogentine C.

Pour cela, les composés 2 et 14 sont placés en présence d’acétate de palladium et de d’acétate d’argent dans le tert-butanol à 110°C pour donner le produit 15 avec un rendement de 85 % qui est ensuite transformé en 18 puis en 20.

Un couplage peptidique permet ensuite de former 21 avec un rendement de 82%.

 

 

Quelques réactions plus tard, nous avons le composé 25. Il ne reste plus qu’à réaliser la liaison entre le tryptophane et l’histidine et à fermer un cycle.

La première réaction est réalisée par un couplage oxydant en présence de N-chlorosuccinimide pour donner 26. Les groupes benzyl (Bn) et Cbz sont déprotégé par hydrogénolyse et un couplage peptidique entre les groupes acide et amine ainsi libérés (suivi d’une dernière déprotection en milieu acide) permet de former la célogentine C (1).

 

 

Nous sommes donc en présence d’une jolie synthèse se basant sur une réaction de fonctionnalisation de liaison C-H pour former une liaison réputée délicate.

 

 

Source : Feng, Y.; Chen, G.; Angew. Chem. Int. Ed., DOI : 10.1002/anie.200905134