Synthèse multi-étapes mettant en jeu un appareil de micro-distallation en flux continu.

 

Actuellement la synthèse de molécules complexes fait intervenir plusieurs étapes devant s’enchaîner les unes à la suite des autres.

L’intérêt de la chimie en flux continu est de faciliter grandement l’enchaînement de ces étapes sans avoir à isoler d’intermédiaire.

 

Récemment, des appareils permettant de réaliser des extractions liquide/liquide (classiquement réalisées dans une bonne vieille ampoule à décanter en chimie classique) ont fait leur apparition et ont été intégrés avec succès dans des chaînes de synthèse en flux continu.

 

La distillation d’un solvant (pour le remplacer par un autre de façon à effectuer une réaction chimique, ou encore pour purifier un composé) est une opération courante en chimie classique. Mais elle l’est beaucoup moins en flux continu. Des appareils ont cependant été mis au point récemment pour réaliser cette transformation.

Pour cela, le solvant est introduit en mélange avec un gaz inerte dans un circuit micrométrique chauffé. Le fait que la solution circule goutte par goutte dans le circuit permet d’enrichir progressivement le gaz inerte en solvant évaporé. Il suffit alors que la partie supérieure du circuit soit composée d’une matière perméable au gaz chargé de solvant évaporé et pas au liquide restant (ou l’inverse) pour avoir une évaporation progressive du solvant tout le long du circuit.

 

Cette technique a été mise en application dans une synthèse en deux étapes mettant en jeu un couplage de Heck, réaction d’un halogénure d’aryle ou un triflate sur une oléfine sous l’action d’un catalyseur à base de palladium pour donner une oléfine substituée.

 

 

La première étape consiste à préparer le triflate par réaction entre un phénol et de l’anhydride triflique en présence d’une base aminée dans le dichlorométhane.

Cette réaction a lieu dans un premier réacteur.

 

 

En sortie de réacteur, le solvant entraîne un mélange de triflate attendu et de sels d’amine. Le flux de solvant passe alors dans un second réacteur dans lequel circule également une solution d’acide chlorhydrique. Les deux flux liquides sont injectés de façon à avoir en permanence la succession goutte de solvant/goutte d’acide chlorhydrique.

De cette façon, les sels d’amines sont extraits en phase aqueuse et on récupère en sortie de réacteur un flux de dichlorométhane contenant très majoritairement le triflate attendu (en mélange avec environ 7% de base n’ayant pas été extraite).

 

Il ne reste plus qu’à réaliser le couplage de Heck. Cependant cette réaction ne se fait pas dans le dichlorométhane mais dans le DMF. Les deux solvants ayant des points d’ébullition très différents (40°C pour le dichlorométhane et 153°C pour le DMF), il est possible de distiller le solvant le plus volatil.

Chose faite avec l’appareil de microdistillation en flux continu mis au point.

 

Le mélange des deux solvants entre dans l’appareil en mélange avec de l’argon et passe dans un circuit chauffé à 125°C. De cette façon, la majeure partie du dichlorométhane s’évapore et le triflate reste en solution dans le DMF.

Le flux de DMF ressort du distillateur et entre dans un dernier réacteur où il se mélange avec l’oléfine, un catalyseur à base de palladium et une base. Le chauffage à 125°C permet de réaliser la réaction de Heck et le flux de solvant ressort, entraînant le produit de la réaction avec un rendement d’environ 76%.

 

Les chimistes disposent désormais d’un nouvel outil leur permettant de réaliser des échanges de solvants par distillation pour la chimie en flux continu.
Cette technique devrait également permettre la purification de composés selon le même procédé.

 

 

Source : Hartman, R.L.; Naber, J.R.; Buchwald, S.L.; Jensen, K.F. Angew. Chem. Int. Ed, DOI : 10.1002/anie.200904634