Synthèse de fluorures d’aryles à partir de réactifs de Grignard

 

      Il est connu depuis plus d’une dizaine d’années que l’incorporation d’atomes de fluor dans des molécules organiques pouvait avoir une grande influence sur de nombreux paramètres physico-chimiques tels la solubilité, la biodisponibilité ou la stabilité métabolique…

Il est ainsi possible de trouver de nombreux médicaments incorporant au moins un atome de fluor : fluoxétine, éthoxazole, ciprofloxacine.

 

 

Les réactions permettant d’incorporer un atome de fluor sont encore assez rares : réaction de Balz-Schiemann (réaction entre un sel d’arènediazonium et HBF4), réaction d’un nucléophile avec un fluorure électrophile… Les exemples de transformations d’un halogénures d’aryle (ou d’un triflate, ou d’un acide boronique) sous l’action d’un catalyseur sont encore rares – nous pouvons toutefois citer les travaux de Buchwald sur la fluoration d’aryles triflates sous l’action de fluorures métalliques.

 

L’équipe de Matthias Beller s’est récemment intéressée à la fluoration d’halogénures d’aryles et a proposé une intéressante solution en deux étapes : transformation du bromure d’aryle en organomagnésien selon une procédure décrite par Knochel (réaction avec du magnésium en présence de chlorure de lithium), puis réaction de l’organomagnésien (nucléophile) avec un agent de fluoration électrophile.

 



 

De nombreuses conditions réactionnelles furent testées : agent de fluoration, température, solvant… Il est ressorti de ces tests que l’agent de fluoration avait une grande importance : le Selectfluor classiquement utilisé ne donne que des résultats assez moyens, alors que le N-fluoro-2,4,6-triméthylpyridine tétrafluoroborate (F-TMP-BF4) permet de former le fluorure d’aryle avec de bons rendements.

Le solvant joue également fortement sur le rendement : les solvants éthérés classiques ne donne pas de très bons rendements et seuls l’heptane ou encore le méthoxyperfluorobutane permettent d’obtenir le produit avec des rendements de 80%.

 

 

La réaction est compatible avec de nombreux substrats : électro-enrichis (mais trop quand même), faiblement électro-appauvris, thioéthers, hétéroatomes, encombrés…

 

 

Le chimiste dispose donc désormais d’une méthode simple, efficace et compatible avec de nombreux groupes fonctionnels pour réaliser la fluoration de bromure d’aryles.

 

 

Source : Anbarasan, P.; Neumann, H.; Beller, M. Angew. Chem. Int. Ed., 2009,

DOI : 10.1002/anie/200905855