Synthèse de biaryls thioéthers dissymétriques par couplages pallado-catalysé entre deux bromures d’aryles et un équivalent de thiol

 

Les thioéthers aromatiques sont des composés que l’on retrouve dans de nombreux composés présentant des activités biologiques intéressantes (traitement de l’inflammation, du cancer, du VIH, de l’asthme, de la maladie de parkinson…).

Ce sont de plus des précurseurs des sulfones et sulfoxydes correspondants (par simple oxydation), que l’on peut également retrouver dans de nombreux composés à activité biologique intéressante.

 

Le développement de voies de synthèse de ce motif biaryl thioéther est donc particulièrement important.

De nombreuses réactions existent déjà, mais nécessitent des conditions réactionnelles assez dures. De nombreuses méthodes mettant en jeu des couplages métallo-catalysés entre un thiol aromatique et un halogénure d’aryles ont été développées ces dernières années caractérisées par de bons rendements et des conditions douces. Elles sont cependant un peu handicapées par le fait que relativement peu de thiols soient commerciaux et doivent être préparés avant de pouvoir les engager dans un couplage.

 

L’équipe de John Hartwig s’est intéressée au problème et a proposé récemment une méthode permettant de réaliser le couplage entre deux bromures d’aryles et un équivalent de thiol pour donner des biaryl thioéthers dissymétriques.

 

L’équivalent de thiol choisi est le triisopropylsilanethiol (TIPS-SH).

Dans un premier temps, ce composé est mis à réagir avec le bromure d’aryle en présence d’acétate de palladium, d’un ligand et de LiHMDS en tant que base pour donner le thiol aromatique protégé avec un bon rendement.

 

 

Des essais de déprotection du thiols se sont révélés plutôt décevant et divers produits de réactions ont été obtenus (disulfures, coupure de la liaison C-S…).

 

Un procédé one-pot a donc été développé pour ne pas avoir à réaliser la déprotection du thiol. Dans celui-ci le premier bromure d’aryle est mis à réagir avec le TIPS-SH en présence d’acétate de palladium, du ligand et de LiHMDS pendant 1 à 2h pour donner l’intermédiaire thiol aromatique protégé.

On rajoute alors au milieu réactionnel un second bromure d’aryle et du fluorure de césium (réalisant la déprotection du thiol in-situ) et on chauffe à 110°C pendant quelques heures.

De cette façon, des biaryls thioéthers dissymétriques peuvent être obtenus avec de bons rendements.

 

 

Le développement d’un processus tandem (présentant l’avantage de mettre tous les réactifs ensemble dès le début – et prier pour qu’ils réagissent dans le bon ordre pour donner le bon produit) plutôt que one-pot séquentiel a ensuite été étudié.

Pour cela, on mélange le 4-bromotoluène, le TIPS-SH et le chlorobenzène en présence du système catalytique et on obtient bien le produit de couplage dissymétrique à hauteur de 80 % (contaminé par 8% du produit d’homocouplage).

 

 

Une jolie petite méthode permettant donc de préparer facilement des thiols aromatiques protégés ainsi des biaryls thioéthers dissymétriques avec de bons rendements, sans avoir à isoler d’intermédiaire thiol, d’odeur souvent nauséabonde.

 

 

Source : Fernandez-Rodriguez, M.A.; Hartwig, J.F. Chem. Eur. J., 2010, DOI : 10.1002/chem.200902313