Monofluorométhylation d’aldéhyde par le 2-fluoro-1,3-benzodithiole-1,1,3,3-tétraoxyde (FBDT)

 

Depuis plusieurs années, les molécules organiques contenant du fluor ont trouvé de nombreuses applications en chimie thérapeutique de par les remarquables propriétés conférées par ce petit atome.

Pour pouvoir préparer ces molécules, de nombreuses méthodes de fluoration se sont développées ces dernières années : monofluoration électrophile, nucléophile, trifluorométhlation…

 

En revanche, peu de méthode permettant de préparer le groupe monofluorométhyle existent actuellement. Et c’est bien un tort car ce groupe peu se révéler très important en chimie médicinale en tant que mime biologique du groupe méthyle ou hydroxyméthyle, ne présentant pas les inconvénients de ceux-ci.

 

Il y a quelques années, le groupe mené par Norio Shibata a développé un réactif de fluoration : le FBSM (1-fluorobis(phénylsulfonyl)méthane), capable de réagir avec de nombreux électrophiles pour former le groupe monofluorométhane. Malheureusement, ce réactif semble inactif lorsqu’on le met en présence d’un aldéhyde et d’une base.

Il a été proposé que cette inactivité serait du à un intermédiaire stériquement défavorable où deux groupes phénylsulfonyles se gênent l’un l’autre.

 

La même équipe a mis au point un réactif stériquement moins encombré, le FBDT (2-fluoro-1,3-benzodithiole-1,1,3,3-tétraoxyde).

Lorsque ce composé est mis en présence de benzaldéhyde et d’une base (le DABCO) dans le toluène, un produit d’addition est obtenu avec un bon rendement (81 %) : un alcool monofluorométhylé.

 

 

Divers aldéhydes peuvent être engagés dans cette réaction avec de bons rendements : électro-enrichis ou appauvris, des aldéhydes cinnamiques, aliphatiques…

 

 

Il est de plus possible de réaliser la réduction des composés intermédiaires par le diiodure de samarium pour donner les alcools monofluorométhylés.

 

 

Enfin, il est possible de contrôler la régiosélectivité de l’addition sur des aldéhydes cinnamiques : 1,2 ou 1,4.

Pour obtenir l’addition 1,2 en premier, il suffit de mélanger aldéhyde/FBDT/DABCO dans le toluène.

Pour obtenir en premier l’addition 1,4, on utilise de la pyrrolidine à la place du DABCO. De cette façon, on forme un intermédiaire iminium réagissant selon une addition 1,4.

Le produit d’addition 1,4 peut ensuite être engagé dans les conditions classiques de réaction pour former le produit 1,2.

 

 

Ce nouvel agent de fluoration se révèle donc particulièrement intéressant étant donné les conditions très douces de son utilisation (base faible, température ambiante). La possibilité du contrôle de la régiosélectivité de la réaction est un plus non négligeable !

 

 

Source : Furukawa, T.; Goto, Y.; Kawazoe, J.; Tokunaga, E.; Nakamura, S.; Yang, Y.; Du, H.; Kakehi, A.; Shiro, M.; Shibata, N. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, DOI : 10.1002/anie.200906866