Protection régiosélective de glucopyranosides

 

Les sucres sont des structures que l’on retrouve dans de nombreux composés d’intérêt biologique (vaccins, molécules d’origine naturelle…).

De façon à accéder à ces structures, de nombreuses méthodes de synthèse et d’assemblage de ces sucres ont été développées.

 

En effet, lorsque l’on regarde la seule structure du glucose, on se rend compte que pas moins de quatre groupes hydroxyles sont susceptibles de réagir plus ou moins de la même façon. Il est connu qu’un alcool primaire est plus réactif qu’un secondaire, lui-même plus réactif qu’un alcool tertiaire, ce qui permet de sélectionner un premier ordre de réactivité.

 

 

Mais comment faire lorsque l’on veut attacher un groupe chimique sur un hydroxyle secondaire d’un sucre, en présence d’un hydroxyle primaire, plus réactif.

Et bien il suffit de masquer temporairement l’alcool primaire ou moyen d’un groupe protecteur que l’on pourra retirer par la suite.

 

La chimie de protection des différents alcools d’un sucre a fait de nombreuses avancées ces dernières années, au point que l’on connaît désormais des méthodes permettant de protéger un alcool secondaire en présence d’un alcool primaire (pourtant plus réactif), même si ces exemples restent rares.

 

L’équipe menée par Takeo Kawabata a récemment mis au point une méthode permettant d’accéder à des dérivés du glucose (des glucopyranosides) totalement protégés (les cinq fonctions hydroxyles sont masquées), chacune avec un groupe protecteur différent, potentiellement clivable sans toucher aux autres.

En utilisant un catalyseur développé spécialement développé pour l’occasion, ils ont réussi à protéger sélectivement l’hydroxyle en position 4, tous les autres n’étant pas touchés.

 

Ainsi en plaçant le glucopyranoside A en présence du catalyseur 1, d’anhydride isopropylique et d’une base, l’alcool en position 4 est protégé, donnant 2 avec un rendement de 99 % et une régiosélectivité de 99 %.

 

 

Pour expliquer cette splendide sélectivité, un état de transition est proposé.

Dans un premier temps, le groupe pyridine du catalyseur réagit avec l’anhydride pour former un acylpyridinium.

Lorsque le sucre est rajouté, diverses interactions (par liaisons hydrogène) entre celui-ci et le catalyseur vont se créer. L’hydroxyle primaire est le plus réactif et doit donc former la première liaison hydrogène avec le groupe amide du catalyseur. L’hydroxyle en position 3 peut alors former une autre liaison hydrogène avec l’azote du groupe indole.

Le sucre ainsi « immobilisé » voit sont hydroxyle en position 4 parfaitement placé pour réagir avec le groupe acylpyridinium, la protection sélective en position 4 a lieu.

 

 

Par la suite, l’hydroxyle primaire est protégé avec un groupe encombrant tel le tert-butyldiméthylsilyle avec une sélectivité supérieure à 99 % pour donner 3. C’est ici l’encombrement stérique de ce groupe qui permet la sélectivité.

L’ester isopropylique en position 4 encombrant également la position 3, l’ajout d’un groupe protecteur encombré devrait se faire uniquement sur l’hydroxyle en position 2, stériquement plus accessible. Chose faite en plaçant un groupe Boc (tert-butyloxycarbonyle) avec une excellente régiosélectivité pour donner 4.

Le dernier hydroxyle en position 3 est finalement protégé par un groupe moins encombré, le BOM (benzyloxyméthyle), avec un rendement de 99 %, donnant la molécule 5.

 

On se retrouve au final avec le glucopyranoside 5 dont les cinq hydroxyles ont été protégés de façon totalement régiosélective.

 

L’intérêt principal de ce travail réside dans l’utilisation du catalyseur 1, capable de réaliser l’acétylation sélective de l’hydroxyle en position 4 des glucopyranoses.

 

 

Source : Muramatsu, W.; Mishiro, K.; Ueda, Y.; Furuta, T.; Kawabata, T. Eur. J. Org. Chem., 2010, 827, DOI : 10.1002/ejoc.200901393