Synthèse d’hétéroaryles par double activation de liaisons C-H

 

Les motifs hétéroaryles sont monnaie courante en chimie et se retrouve dans divers produits naturels ou pharmaceutiques.

Typiquement leur synthèse fait intervenir des hétéroaryles halogénés qui réagissent avec des hétéroaryles organométalliques (bore, étain, magnésium…) sous l’action d’un catalyseur métallique. Depuis maintenant une dizaine d’année, l’activation de liaison C-H permet de ne plus avoir à préparer ces types de réactifs, simplifiant grandement la vie du chimiste.

Mais si l’activation d’une liaison C-H est désormais bien connue, rares sont les exemples de double activation de liaison C-H non activée sans qu’il y ait homocouplage.

           

L’équipe de Changwei Hu et Jingsong You a récemment mis au point des conditions permettant la réalisation de telles réactions.

Ainsi en mélangeant une xanthine avec un composé furannique en présence d’acétate de palladium et d’acétate de cuivre (en tant que ré-oxydant) dans le dioxane en présence de pyridine, ils ont noté la formation du produit de couplage avec de bons ou d’excellents rendements.

 

 

D’un point de vue mécanistique, des calculs de modélisation moléculaire ont permis d’y voir un peu plus clair.

Ils ont montré que l’abstraction d’un hydrogène du cycle thiophène était la plus favorable dans un premier temps, permettant la formation de l’espèce IM2. Suit ensuite l’activation de la liaison C-H de la N-méthylimidazole conduisant à IM4, préférentiellement à l’homocouplage aboutissant à la formation du di-thiophène pour cause de niveau d’énergie trop élevé. L’élimination réductrice permet de libérer le produit attendu d’hétérocouplage tandis que la réoxydation du palladium au degré d’oxydation 0 en degré d’oxydation +II permet de reprendre le cycle catalytique.

 

 

La réaction a ensuite été testée avec des succès variables sur d’autres hétéroaryles.

 

 

Bien que certaines réactions ne se déroulent qu’avec des rendements moyens, il ne faut pas perdre de vue qu’il s’agit d’une double activation de liaison C-H où le chimiste n’a plus besoin de synthétiser d’une part un hétéroaryle halogéné et une espèce organométallique d’autre part, d’où un gain de temps, d’argent et de rendement global.

De plus, l’utilisation de faible quantité de catalyseur (2,5 % de palladium) rend cette méthode économiquement viable à une plus grosse échelle.

 

 

Source : Xi, P.; Yang, F.; Qin, S.; Zhao, D.; Lan, J.; Gao, G.; Hu, C.; You, J. J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI : 10.1021/ja909807f