Synthèse totale de la (-)-péridinine

 

Diverses maladies (artériosclérose, arthrite rhumatoïde, cancer) peuvent être associées à un déficit en protéines antilipopéroxydantes. Une voie de traitement envisageable de ces maladies serait de donner au patient un équivalent de ces protéines, tels certains caroténoïdes. Ces composés souffrent cependant d’un temps de vie court en raison de leur rapide dégradation. La (-)-péridinine est doté de propriétés antilipopéroxydantes tout en étant bien moins sensible à la dégradation.

 

Depuis quelques années Marin Burke et ses collaborateurs développent des couplages croisés à base de composés borés (des boronates d’acide N-méthyliminodiacetique - MIDA)  itératifs pour construire de telles architectures. Cette stratégie est basée sur la mise en réaction d’espèces bifonctionnelles dont seule une fonction réagit. Une transformation de la seconde fonction chimique permet par la suite de la faire réagir avec une nouvelle espèce bifonctionnelle et ainsi de suite…

 

En se basant sur cette idée, l’équipe menée par Burke a proposé une synthèse de la (-)-péridinine basée sur l’assemblage de quatre fragments : BB1, BB2, BB3 et BB4.

 

 

Dans un premier temps, c’est la formation de la liaison C8’-C9’ qui a mobilisé l’action des chercheurs. En effet, il est connu que la formation de cette liaison puisse être formée avec rétention ou inversion de la stéréochimie.

Une étude préliminaire a montré que l’utilisation d’un iodure allénique en combinaison avec la présence d’une fonction R  de grande taille permettait de réaliser cette réaction avec de bons rendements et une excellente rétention de la stéréochimie.

 

 

Les différents fragments ont ensuite été synthétisés.

Le fragment BB1 provient de l’hydroboration de l’alcyne de 4, suivit du remplacement du ligand pinacol par le MIDA.

Le fragment BB2 provient de l’hydrostannylation de 6, suivi d’un couplage de Stille entre le stannane et la molécule 8.

Le fragment BB3 provient de 9 par une réaction de bromation donnant 10, couplage de Stille entre 11 et le brome de 10 suivit d’une iodation conduisant à 12, engage dans la même séquence avec 11 pour donner BB3.

 



 

Passons à l’assemblage des fragments. La molécule BB1 voit sa fonction acide boronique régénérée par un traitement basique. Elle est alors engagée dans un couplage de Suzuki avec BB2 pour donner 13. Le groupe MIDA est alors transestérifié par un groupe pinacol et l’ester pinacolboronique obtenu est engagé dans un second couplage de Suzuki avec BB3 pour donner 14. Un dernier couplage de Suzuki avec BB4 et une réaction de déprotection des alcools silylés permet de former le produit naturel 1.

 

 

Une jolie petite synthèse d’un composé biologiquement intéressant mettant en valeur le couplage croisé itératif des dérivés de type MIDA et un couplage d’halogénoallène chiral avec rétention de configuration.

 

 

Source : Woerly E.M., Cherney A.H., Burke M.D., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6941.