Synthèse d’analogues de la (+)-spongistatine 1

 

La (+)-spongistatine 1 est un composé extrait d’éponges marines présentant une très intéressante activité anticancéreuse par inhibition de la polymérisation de la tubuline (une protéine se polymérisant en microtubules lors de la réplication cellulaire).

 

Figure 1

 

Sa complexité structurale ainsi que son activité biologique font de cette molécule une cible de choix pour les chimistes et divers groupes ont déjà réussi à préparer cette molécule par synthèse totale (Evans, Kishi, Smith, Paterson, Crimmins, Heathcock et Ley).

 

Différents analogues de la (+)-spongistatine 1 ont été préparé par le passé et ont permi de montrer que les cycles E et F de même que la chaîne triénique étaient nécessaire à la bonne activité biologique de la molécule.

 

L’équipe menée par Amos Smith III rapporte aujourd’hui ses résultats concernant la préparation de nouveaux analogues.

Des calculs de mécanique moléculaire ont permis de montrer que le remplacement des cycles D et C par des motifs biaryl-éther ou ester permettait de garder les cycles E et F dans la même conformation que pour la (+)-spongistatine 1.

 

Figure 2 : Analogue simplifié et recouvrement des structures de l’analogue (en vert) et de la molécule naturelle (en bleu et rouge) – Conformation prédite en solution.

 

Figure 3 : Analogue simplifié et recouvrement des structures de l’analogue (en vert) et de la molécule naturelle (en bleu et rouge) – Conformation prédite en solution.

 

La synthèse de ces composés fut mise en œuvre et ils furent par la suite testés de façon à évaluer leur activité biologique par rapport à la molécule naturelle sur les mêmes cibles.

Le composé 9 ne possédant plus les cycles A, B, C et D perd fortement son activité anticancéreuse tandis que 10 (possédant toujours les cycles A et B) montre une activité anticancéreuse marquée (même si inférieure à celle de la molécule naturelle).

 

 

Source : Smith III A.B., Risatti C.A., Atasoylu O., Bennett C.S., TenDyke K., Xu Q., Org. Lett., 2010, DOI : 10.1021/ol100418n