Cyclisation organocatalytique de polyènes par activation de la SOMO

 

La cyclisation des motifs de type polyènes est une méthode intéressante pour accéder à différents types de squelettes polycycliques. Si ce type de cyclisation cascade à bénéficiée d’intéressants développements dans sa version cationique, les versions radicalaires restent rares.

 

En 2007, David MacMillan rapporte une nouvelle méthode d’organocatalyse : l’activation de la SOMO (Single Occupied Molecular Orbital – orbitale moléculaire occupée par un seul électron).

Il s’agit de former une espèce de type cation radical en se basant sur la chimie des énamine. Ainsi lorsque l’on fait réagir une amine et un aldéhyde, il est possible de former intermédiairement une énamine dont l’oxydation monoélectronique conduit à un cation radical.

 

 

Ce nouveau type d’activation a permit en moins de trois ans la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse jusque là inaccessibles.

 

La même équipe rapporte aujourd’hui les résultats obtenus en appliquant l’activation de la SOMO à la cyclisation de polyènes.

 

D’un point de vue mécanistique, il a tout d’abord été supposé que le mélange de l’aldéhyde 1 et du catalyseur chiral 2 conduirait à la formation d’une énamine oxydé alors en un cation radical 3. A partir de cette espèce, une cascade de cyclisations radicalaires 6-endo-trig permettrait de former 4, dont l’oxydation conduirait au produit 5 par élimination du catalyseur.

 

 

Pour tenter de favoriser au maximum cette réaction, divers paramètres ont été mûrement réfléchis :

-         tout d’abord le choix du catalyseur : il faut une amine chirale pour former l’énamine intermédiaire. Il a été supposé que le groupe tert-butyl très encombrant permettrait d’orienter la chaîne polyène à l’opposé de ce groupe. De plus le groupe benzylique devrait masquer efficacement la face Si et permettre la réaction sur la face du catalyseur assurant un bon contrôle de la stéréosélectivité de la réaction.

-         les propriétés électroniques des oléfines sont prévues pour orienter la cyclisation dans le sens souhaité et limiter les réactions parasites en alternant les polarités de chaque double liaison C=C par ajout de groupes électrodonneurs (alkyl) et électroattracteurs (cyano)

-         les oléfines trisubstituées devraient de plus favoriser la cyclisation 6-endo-trig par rapport à la 5-exo-trig compétitive.

 

Une optimisation soigneuses des conditions réactionnelles a permit de valider l’ensemble des hypothèses et le produit de cyclisation tricyclique peut être obtenu avec un rendement de 70 % pour un excès énantiomérique de 87% en utilisant du triflate de cuivre, le sel de sodium de l’acide triflique, un catalyseur plus encombré avec un groupe naphtyle à la place du benzyl dans un mélange isobutyronitrile/diméthoxyéthane.

 

 

La méthode a put être appliquée avec succès à la cyclisation de divers substrats portant des aromatiques variés (électro-enrichis, -appauvris, des hétérocycles…) avec de bons rendements et énantiosélectivités.

 

 

Il est de plus possible de réaliser des cyclisation conduisant à des motifs polycycliques plus étendus une molécule possédant sept cycles a été préparée avec : 

-         formation de 6 liaisons C-C en une étape

-         formation de 11 centres stéréogènes contigus

-         formation de 5 centres quaternaires stéréogènes

-         un rendement de 92 % par liaison (rendement de cyclisation 62 %)

 

 

Il s’agit ici de la première cascade organocatalytique radicalaire énantiosélective permettant l’accès aux motifs stéroïdes à température ambiante par activation de la SOMO. Sous réserve de l’accessibilité des précurseurs de cyclisation, cette très jolie méthode devrait trouver prochainement diverses applications pour la synthèse de produits naturels et/ou biologiquement actifs.

 

 

Source : Rendler S., MacMillan D.W.C., J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI : 10.1021/ja100185p