Synthèse totale de la (-)-aurantioclavine

 

La (-)-aurantioclavine est une molécule isolée en 1981 à partir d’un champignon, le Penicillium aurantiovirens. Une première synthèse racémique vit le jour peu de temps après et en 2008 la première synthèse totale asymétrique est décrite par le groupe de Stoltz. Cette dernière nécessitait 13 étapes pour un rendement global < 1 %.

 

 

L’équipe de Jonathan Ellman rapporte aujourd’hui ses propres résultats pour cette synthèse.

Dans un premier temps, le 4-bromotryptophol est transformé en la N-tert-butylsulfinyl imine 3. L’alcool primaire est activé sous la forme d’un tosylate pour donner 11. Une réaction d’addition de boronate d’alcènyl N-méthyliminodiacetc acide catalysée au rhodium permet de former 12 avec une très bonne diastéréosélectivité (97/3). La déprotonation de l’imine par l’hydrure de sodium permet de réaliser la cyclisation en 7 et les groupes tert-butylsulfone et tosyle sont déprotégés respectivement par du chlorure d’hydrogène et du magnésium dans le méthanol.

 

 

De la même façon, il est possible d’utiliser l’addition du réactif de Grignard 8sur l’imine ent-11 pour donner 15 par cyclisation directe avec une diastéréosélectivité de 81/19. La molécule naturelle est finalement obtenue par déprotection.

 

 

Il est ainsi possible de réaliser la synthèse totale asymétrique de la (-)-aurantioclavine en 6 étapes avec un rendement de 27 % avec le boronate et en 5 étapes avec un rendement de 29 % avec le réactif de Grignard. La diastéréosélectivité de l’addition sur l’imine étant moins bonne dans ce second cas.

Ces deux méthodes mettent en jeu l’approche très intéressante d’une addition d’un organométallique sur une imine.

 

 

Source : Brak K., Ellman J.A., Org. Lett., 2010, DOI : 10.1021/ol100470g