Isolation, détermination structural et synthèse totale du Péloruside B

 

L’éponge marine australienne Mycale hentscheli est la source de diverses molécules biologiquement actives, notamment le péloruside A qui a montré une très bonne activité contre des cellules cancéreuses.

Un analogue du péloruside A a été récemment isolé de cette même éponge : le péroluside B, dont la structure à été déterminée par études de spectrométrie de masse et RMN. Cette molécule n’ayant pu être obtenue qu’à raison de 327µg pour 230g d’éponges, la synthèse totale a été engagée pour en valider la structure et étudier son activité biologique.

 

 

La synthèse totale commence à partir du diéthyltartrate commercial 7. Celui-ci est transformé en 9 par une série de réactions de protection, réduction, iodation et addition d’un vinyl cuprate. 

L’oléfine terminale va subir une réaction de dihydroxylation suivie de la coupure oxydante du diol pour former un aldéhyde qui réagi selon une réaction d’allylation asymétrique de Brown pour donner 10.

Une nouvelle séquence de coupure oxydante permet de former un aldéhyde qui réagit selon une réaction d’Horner-Wadsworth-Emmons pour donner 11. Une réaction de dihydroxylation asymétrique de Sharpless permet de former 12 qui donne ensuite 5.

 

 

Les fragments 4 et 5 sont ensuite couplés selon une réaction d’aldolisation réductrice pour donner 3. Les alcools protégés par un groupe TES et PMB sont déprotégés et l’alcool primaire est oxydé en acide 14. Une réaction de macrolactonisation de Yamaguchi permet de former la macrolactone 16.

La déprotection du groupe TBS permet d’avoir l’alcool libre qui va cycliser avec la cétone pour former l’hémiacétal 18. La méthylation sélective avec le réactif de Meerwein, suivie de la déprotection des groupes MOM et Bn permet d’obtenir le péloruside B.

 

 

Une fois la molécule en main, celle-ci a été engagée dans des tests sur des lignées de cellules cancéreuses où elle a montré une activité intéressante, mais moindre que celle du péloruside A.

 

 

Source : Singh, A.J.; Xu, C.-X.; Xu, X.; West, L.M.; Wilmes, A.; Chan, A.; Hamel, E.; Miller, J.H.; Northcote, P.T.; Ghosh, A.K. J. Org. Chem., 2009, DOI : 10.1021/JO9021265