Synthèse totale de la horsfiline

 

Une nouvelle synthèse totale de la horsfiline a vu le jour récemment. Il s’agit d’une petite molécule tricyclique présentant un motif spiroxindole, présent dans de nombreux produits naturels ou présentant une activité biologique.

 

 

Cette molécule a déjà fait l’objet de divers travaux et c’est à ceux issus du laboratoire de Jieping Zhu que nous allons nous intéresser.

L’étape clé de cette synthèse est une réaction domino (plusieurs étapes s’enchaînent les unes après les autres dans le milieu réactionnel sans que l’on isole d’intermédiaire) catalysée par des sels de palladium composée d’une réaction de Heck suivi d’une cyanation.

Cette réaction a été mise au point dans ce même laboratoire et se déroule comme suit :

 

 

La première étape est une addition oxydante du palladium dans la liaison Ar-I pour former le complexe A. Celui-ci subit une réaction de Heck pour former B. Un échange de ligand présent sur le palladium (remplacement de l’iode par un groupe cyano) permet de former C qui par élimination réductrice libère le produit attendu et régénère le palladium, prêt à repartir pour un nouveau cycle.

L’intérêt de cette réaction est donc de former en une seule manipulation plusieurs liaisons, notamment l’ajout d’un groupe cyano selon une méthode ne faisant pas appel à des réactifs toxiques (c’est le ferrocyanure de potassium qui agit en tant qu’agent de cyanation en présence de palladium et d’une base). Notons que cette réaction fonctionne également en version énantiosélective…

 

Revenons à notre horsfiline… On commence par former la liaison amide entre l’acide acrylique 1 et une iodoaniline 2 pour donner 3. On protège l’azote par un groupe protecteur pour donner 4. C’est cette molécule qui va subir la réaction pallado-catalysée (Heck-cyanation) pour donner 5. La réduction du groupe cyano en amine suivie d’une cyclisation sur l’alcool primaire permet de former 6. Des étapes de déprotection et de méthylation permettent d’aboutir à la horsfiline 7.

 

 

Cette synthèse illustre très bien l’intérêt de la réaction domino Heck-cyanation pour former des motifs oxindoles substitués, potentiellement utilisable pour la synthèse de produits naturels.

 

Notons que cette réaction avait également déjà été employée dans la synthèse de l’esermethole et de la physostigmine.

 

 

 

Sources : Jaegli, S.; Vors, J-P.; Neuville, L.; Zhu, J. Synlett, 2009, 18, 2997 (pour la horsfiline)

Pinto, A.; Jia, Y.; Neuville, L.; Zhu, J. Chem. Eur. J., 2007, 13, 961 (pour la mise au point de la réaction domino, synthèse de l’esermethole et de la physostigmine)